Миома матки встречается у 10–27% гинекологических больных, а при беременности — у 5–22% женщин [6]. Преобладающая в настоящее время эндокринная теория генеза миомы во всех ее вариантах признает ведущую роль или допускает участие эстрогенов в индуцировании опухолевого роста в матке. Однако эмпиричность одних аргументов и противоречивость других, крайние различия в интерпретации фактов, включая результаты экспериментальных исследований, затруднили понимание сущности механизма неконтролируемого очагового роста мышечной ткани матки [5, 8, 10].

   Данное исследование является попыткой с помощью обобщения и анализа результатов клинических наблюдений и лабораторных исследований выяснить некоторые моменты этиологии и патогенеза миомы матки. Сегодня считается доказанным, что миома матки — это не опухоль, а «очаговый неконтролируемый рост мышечной ткани» [3, 7] или «доброкачественная гиперплазия миометрия» [8, 10], а узел в своем развитии «повторяет» особенности того слоя миометрия, из которого он развивается [6], и что развитие миом происходит из мышечной и адвентициальной оболочек сосудов (в основном, синусоидного типа). Кроме этого, имеются данные, что миома матки развивается на гормональном фоне, свойственном нормальному менструальному циклу [10, 11]. Развитие мышечной оболочки стенки матки в эмбриогенезе тесно связано с образованием вторичных капилляров, то есть процесс образования вторичных капилляров является индуктором дифференцировки окружающей мезенхимы в мышечную ткань, что и объясняет ускоренный рост фетальной матки именно в период с 4-го по 5-й месяц внутриутробной жизни. Это согласуется с имеющимися данными о том, что большинство гладкомышечных пучков образовано из элементов периадвентициальной прослойки сосудисто-соединительнотканного каркаса, являющегося камбиальным стволом, из которого образуются и фибробластические, и гладкомышечные клетки [2].

   Ткань миометрия постоянно готова к пролиферации, примером тому является беременность. В теле матки небеременной женщины содержится 28% мышечной ткани, а уже в I триместре беременности этот показатель увеличивается до 42% [1, 5].

   Пролиферация — одна из характеристик реактивности тканей. С генетических позиций под реактивностью тканей следует понимать изменение основных закономерных процессов гистогенеза (пролиферации, дифференцировки, интеграции клеток) под действием внешних для ткани факторов. При самых разнообразных воздействиях ткани реагируют, прежде всего, понижением или повышением пролиферативной активности клеток. После воздействия повреждающих факторов реактивные изменения ткани могут выходить за пределы диапазона изменчивости, характерного для нормального ее функционирования. Существенное значение в реактивности тканей имеет наследственная природа клеток самой ткани, так как каждая ткань отличается генетически детерминированным диапазоном пластичности и изменчивости [11]. Физиологическая регенерация гладких мышц и различные типы гипертрофий этой ткани и репаративная регенерация ее являются вариантами единого регенерационного процесса, которые связаны общими генетическими закономерностями. Разница в течении этих типов регенерации обусловлена, в первую очередь, характером и распространенностью процессов повреждения.

   Очаговость поражения миометрия, концентричность расположения гладкомышечных клеток, напряжение ткани свидетельствуют о центробежном росте узла. Нахождение в центре узла кровеносного сосуда, а также связь очагов пролиферации с адвентициально-мышечной оболочкой сосудов [4, 10] позволяют думать, что точкой приложения повреждающего фактора является именно сосудистая стенка.

   Под действием повреждающих факторов своеобразной формой реакции является дедифференцировка клеток —упрощение их внутренней структуры, связанное с временной потерей признаков специализации. Существенным признаком дедифференцировки является приобретение клеткой способности к пролиферации [10]. Дедифференцировке могут подвергаться лишь малодифференцированные клетки или находящиеся в стадии дифференцировки. При действии на такие клетки повреждающих факторов, вероятно, может происходить активизация ранее репрессированных участков генома и, как следствие, изменение фенотипа клеток в известных пределах [2].

   Гладкомышечная клетка существует в двух формах контрактильной и метаболической. Последняя по внешним признакам похожа на фибробласт. В норме метаболические гладкомышечные клетки выявляется редко, но в эмбриогенезе, а также при регенерации сосудистой стенки и других патологических процессах их число значительно возрастает [10]. Подобные клетки, называемые «модифицированными или активированными гладкомышечными клетками», наблюдаются при заживлении дефектов сосудов. Они характеризуются резкой гиперплазией гранулярного эндоплазматического ретикулума, который оттесняет сократительный аппарат к периферии цитоплазмы. Отличить их от фибробластов по ультраструктурным признакам невозможно. Подобные клетки появляются в миометрии при беременности [6].

   В 75% наблюдений при миоме матки были обнаружены крупные клетки со светлой цитоплазмой и периферическим расположением хроматина, локализованные вокруг сосудов крупных узлов или в толще микроскопических узелков миом матки и отнесенные авторами к миобластам [4]. Сходство (даже идентичность) ультраструктурных характеристик миофибробластов, миоидных клеток и активированных гладкомышечных клеток говорит о том, что эти различного, но родственного происхождения клетки являются полифункциональными, и под влиянием определенных факторов могут путем репрессии и экспрессии соответствующих генов временно менять свою преимущественную функцию, а, следовательно, и ультраструктуру [3].

    Углубленные исследования реакции клеток на гормональные воздействия позволили выявить сложную систему местных специфических факторов, осуществляющих контроль роста и дифференциации различных видов клеток путем изменения их протеолитической активности. Среди факторов межклеточного взаимодействия важную роль играют ростовые факторы [6].

   Факторы роста (ФР), или по-другому биологически активные соединения, стимулируют или ингибируют деление и дифференцировку различных клеток и являются основными переносчиками митогенного сигнала клетки. В отличие от гормонов, факторы роста, как правило, продуцируются неспецифическими клетками, находящимися во многих тканях. Система факторов роста включает: полипептидные ростовые факторы, специфические клеточные рецепторы, связывающие белки, регулирующие количество факторов роста и воздействующие на клетки-мишени.

   Факторы роста могут оказывать влияние различными способами: аутокринным — путем воздействия на клетки, являющиеся непосредственным источником факторов роста, паракринным — путем воздействия на клетки, расположенные вблизи клеток продуцентов, интракринным — факторы роста остаются внутри клетки и действуют непосредственно как внутриклеточные мессенджеры, эндокринным — путем воздействия на удаленные клетки-мишени.

   Факторы, стимулирующие образование кровеносных сосудов, считаются ангиогенными. �х разделяют в зависимости от механизма действия: прямо действующие на эндотелиальные клетки и стимулирующие их митозы и подвижность, факторы непрямого влияния, воздействующие на МФ, которые, в свою очередь, выделяют факторы роста и цитокины. К ним относят эпидермальный фактор роста (ЭФР) и фактор роста фибробластов (ФРФ) [6, 11].

   Эпидермальный фактор роста является потенциальным митогеном, стимулирующим пролиферацию многих типов клеток, включая фибробласты, кератиноциты и эпителиальные клетки. �ммунореактивным методом выявлено, что ЭФР локализуется в стромальных клетках эндометрия, обнаруживается на поверхности эпителия и вокруг спиральных артериол, во время беременности — в децидуальном эпителии и синцитиотрофобласте [10, 11].

   Фактор роста фибробластов относится к представителям семейства гепарин_связывающих факторов роста (ГСФР). Он локализуется на базальных мембранах сред них кровеносных сосудов, на гладкомышечных клетках, эндотелиальных клетках капилляров и базальной мембране многих тканей, включая эндометрий. ФРФ находится в эндометриальных железах эпителия и является митогеном в культивированных энометриальных стромальных клетках [7]. �звестен еще один фактор роста — трансформирующий фактор роста (ТФР), который тормозит ангиогенез, и таким путем — пролиферацию клеток [6, 7].

   Таким образом, согласно существующих данных, дисбаланс факторов роста, образующих сложную систему локальных регуляторов клеточного роста и дифференцировки, их гипо- и гиперпродукция могут провоцировать развитие патологических процессов в различных звеньях репродуктивной системы. Поэтому дальнейшее изучение межклеточных взаимодействий в норме и при патологии позволит представить новые перспективы для совершенствования патогенетической терапии патологических состояний, в основе которых лежит активация пролиферативных процессов.

   Цель исследования — изучение факторов роста с обоснованием их диагностической и прогностической значимости у женщин с миомой матки во время беременности и в послеродовом периоде.

 Материал и методы исследования

Проведено комплексное динамическое обследование 55 женщин на базе отделения патологии беременных областной клинической больницы им. Н.�. Пирогова и городской больницы «Центр матери и ребенка» г. Винницы, которые были разделены на 2 группы: І (основная) — 35 беременных с миомой матки, ІІ (контрольная) — 20 соматически и гинекологически здоровых беременных. Возраст беременных колебался от 19 до 38 лет (средний показатель — 26,2±1,1 года). При анализе массо-ростовых соотношений у обследованных женщин отклонений от популяционных норм не выявлено, средняя масса тела перед наступлением беременности составляла 68,4±1,9 кг, средний рост — 167,6±0,9 см. По паритету беременности и родов группы были сопоставимы.

   Состояние матери и плода оценивали при помощи клинических, лабораторных, инструментальных методов исследования: УЗД с определением биофизического профиля плода, плацентометрии, фетометрии, допплерометрии маточных артерий, артерии пуповины, кардиотокографии. �зучали особенности родоразрешения и ведения послеродового периода у женщин с миомой матки. Определяли уровни факторов роста в сыворотке крови у беременных с 10-й до 40-й недели беременности и через 5 дней после родов.
   Содержание таких факторов роста, как эпидермальный (ЭФР), трансформирующий (TФР) и фактор роста фибробластов (ФРФ) в сыворотке крови беременных определяли иммуноферментным методом с использованием тест_системы «R&D Systems» (Великобритания).

Результаты исследований и их обсуждение

   Анализ данных анамнеза показал, что у беременных основной группы по сравнению с контрольной значительно чаще был отягощен соматический и акушерско-гинекологический профиль, отмечено осложненное течение беременности и родов. Наиболее часто встречающимися осложнениями гестационного периода были угроза прерывания беременности в I и II триместрах, гестоз, анемия, угроза преждевременных родов, ЗВУР у плода. Также у женщин основной группы отмечалось обострение хронических заболеваний мочевыделительной системы и частые острые респираторные вирусные инфекции.

   При исследовании уровней факторов роста при беременности у женщин с миомой матки были получены показатели, представленные в таблице. Также исследовались уровни факторов роста у здоровых беременных и рожениц.

   При физиологически протекающей беременности продукция факторов роста характеризовалась резким нарастанием их уровня: с 126,2±12,2 до 394,2±14,3 пкг/мл, достигающим максимальных значений к 28–30_й неделе (480,3±15,9 пкг/мл) с последующим незначительным падением показателей. У женщин с миомой матки наблюдалось нарушение продукции факторов роста с начала беременности, характеризующееся достоверно более высокими значениями показателей за время всего периода гестации — в 2,1–2,8 раза большими в основной группе, чем в контрольной.

   Также авторы отметили нарушение в соотношении факторов роста. Так, в группе контроля соотношение ТФР/ФРФ было больше 2, отношение ТФР/ЭРФ больше 4. У беременных с миомой матки отмечался дисбаланс уровней изучаемых факторов роста: соотношение ТФР/ФРФ было меньше 2 в І триместре беременности, в сроке беременности 21–31 недели оно нормализовывалось и было больше 2, перед родами ТФР/ФРФ опять было меньше 2. Соотношение ТФР/ЭРФ у беременных с миомой матки было меньше 4 до 20-й недели беременности и перед родами.

   У женщин с миомой матки послеродовый период характеризовался более высокой экспрессией факторов роста — в 2,2–3,2 раза больше, чем в контрольной группе — и изменением соотношения их уровней. В основной группе хотя и происходило снижение уровней факторов роста после родов, но недостаточно: соотношение ТФР/ФРФ было меньше 2, ТФР/ЭРФ — меньше 4, что характеризовалось преобладанием факторов роста, которые стимулируют пролиферативные процессы (рис. 1 и 2).



Р РёСЃ.1
Р РёСЃ.2

   Полученные результаты необходимо учитывать при родоразрешении женщин с миомой матки. Так повышенное содержание факторов роста и их рецепторов в миоматозной матке, регулирующих процессы васкуляризации, приводит к возникновению патологических кровотечений [10]. Согласно наблюдениям, основную роль в этом процессе предположительно играют фактор роста фибробластов, сосудистый эндотелиальный фактор роста, трансформирующий фактор роста, паратиреоидный гормоноподобный протеин и пролактин. В связи с этим, предложенные схемы лечения женщин с кровотечениями, связанными с миомой, основываются, главным образом, на применении разных видов гормонов.

   Углубленное понимание патогенеза патологического процесса позволяет повысить эффективность лечения, направленного на коррекцию содержания факторов роста в ткани опухоли. Патологическим стимулом, способным нарушить баланс факторов роста, может быть воспалительный очаг в миометрии, вокруг которого, особенно при очаговой и узловой форме, всегда выявляется гиперплазия мышечной ткани, также довольно часто развивается или прогрессирует рост миомы матки. Работа в данном направлении продолжается и о полученных результатах будет сообщено в дальнейших публикациях.



Табл.1

Выводы

1. При физиологически протекающей беременности продукция факторов роста характеризуется резким нарастанием, достигающим максимальных значений к 28–30_й неделе, а затем — значительным падением данного показателя после родов.

2. У женщин с миомой матки отмечаются нарушения продукции факторов роста с начала беременности, характеризующиеся достоверно более высокими (в 2,1–2,8 раза по сравнению с контрольной группой) значениями показателей в течение I и III триместров беременности и наличием выраженного пика максимальных значений к моменту родов.

3. У женщин с миомой послеродовой период характеризовался более высокой экспрессией факторов роста (в 2,2–3,2 раза, чем в контроле) и изменением соотношения их уровней. Хотя в основной группе и происходило снижение уровней факторов роста после родов, однако не в достаточной мере: ТФР/ФРФ — меньше 2, ТФР/ЭРФ — меньше 4, при этом отмечалось преобладание тех факторов роста, которые стимулируют пролиферативные процессы.


Л�ТЕРАТУРА

1. Волкова О.В., Пекарский М.�. Эмбриогенез и возрастная гистология внутренних органов человека. — М., 1999.
2. Кашин О.В. Гипертрофия и регенерация гладких мышц. — М., 2001.
3. Кнорре А.Г. Проблемы миогенеза. — Л., 2001. — С. 6—21.
4. Петров_Маслаков М.А., Калашникова Е.П. Фибромиома матки. — Кишинев, 2002.— С. 41—44.
5. Яковлева �.А., Кукута Б.Г. Фибромиома матки. — Кишинев, 2001. — С. 36—41.
6. A role for leptin and its cognate receptor in haematopoiesis / Bennett B., Solar G., Yuan J. et al. // Curr. Biol. — 1996. — V. 6. —Р. 1170—1180.
7. Antczak M., Van Blerkom J., Clark A. A novel mechanism of vascular endothelial growth factor, leptin and transforming growth factor_beta2 sequestration in a subpopulation of human ovarian follicle cells // Hum. Reprod. — 1998. — V. 10. — Р. 2226—2234.
8. Baserga R. The biology of cell reproduction. Cambridge (MA). — Harvard University Press, 2000. — Р. 46—58.
9. Carpenter G., Cohen S. Epidermal growth factor // Ann. Rev. Biochem. — 1999. — V. 48. — Р. 193—216.
10. Expression of the vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor gene in central nervous system neoplasms / Berkman R.A., Merrill M.J., Reinhold W.C. et al. // J. Clin. Invest. — 2001. — V. 91. — Р. 153—159.
11. Increased expression of vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) and its receptors in kidney and bladder carcinomas / Brown L.F., Berse B., Jackman R.W. et al. // Am. J. Pathol. — 2003. — V. 31. — Р. 1255—1262.

Ключевые слова: факторы роста, пролиферация, миома матки.

Ключові слова: жінки, фактори росту, проліферація, міома матки.

Key words: factors of growth, proliferatsiya, uterus miom.







Реклама:
главные новости
английский язык Оксфорд учебники для детей и взрослых
А.А.Тимофеев стоматология медицинские книги
автомобильный радар-детектор цены