Введение
В В  В 
    Впоследние годы отмечается значительный рост интереса к проблеме постменопаузального метаболического синдрома (ПМС). При обследовании женщин с этим синдромом чаще выявляются нарушение толерантности к углеводам или сахарный диабет (СД) 2 типа, дислепидемия, сердечно-сосудистые заболевания и абдоминальное ожирение. Таким образом, ПМС — это полисимптомное состояние.

    Современная женщина около трети своей жизни проводит в состоянии постменопаузы, и именно в этой возрастной категории отмечается достаточно высокая распространенность СД 2 типа и ожирения. Как известно, одним из предикторов развития СД 2 типа является метаболический синдром (МС), в основе которого лежит состояние инсулинорезистентности (�Р), развивающегося задолго до клинической манифестации диабета, согласно данным многочисленным проспективным исследованиям.

   Установлено, что одним из важных звеньев патогенеза МС является замедление базального метаболизма (расхода энергии) на фоне дефицита половых гормонов. В связи с этим каждому практикующему врачу необходимо иметь представление о клинико-метаболических и гормональных изменениях, происходящих в этот период в организме женщины, страдающей ПМС или СД 2. Распространенность метаболического синдрома и СД 2 типа значительно возрастает у женщин в возрасте старше 50 лет. Возможно, что менопауза оказывает определенное влияние на повышение частоты указанных выше состояний, которые гораздо чаще встречаются у женщин, чем у мужчин аналогичного возраста [28, 49, 52, 53].

   Начиная с периода перименопаузы, отмечается возрастное снижение функции яичников, истощение фолликулярного аппарата, изменение секреции гормонов яичниками и чувствительности фолликулов к гонадотропинам. Установлено, что снижение уровня эстрогенов в менопаузе связано с развитием ожирения, остеопороза или остеопении, нарушением гемостаза и сопровождается существенным увеличением числа факторов риска атерогенеза, ведущих к развитию �БС, артериальной гипертензии атеросклероза и инсульта [6, 7].

    Для фазы постменопаузы характерно развитие гипергонадотропного гипогонадизма. Механизм нейроэндокринно го расстройства на уровне гипоталамической и лимбической систем в этот период заключается в снижении допаминергического тонуса и в увеличении норадренергического тонуса, что связано со снижением опиоидергической активности а-эндорфинов и ухудшением деятельности серотонинергической системы [3]. Клинические проявления расстройств гипоталамической системы (приливы и повышенная потливость, развитие гипертензии и ожирения, перемены настроения, беспокойство, депрессия, головные боли, изменение познавательных функций) отражают нарушения в функционировании лимбической системы.

   В осуществлении нейроэндокринной функции главная роль принадлежит нейростероидам, эффект которых реализуется, вероятно, через активацию и ингибирование активности рецепторов к а-аминомасляной кислоте типа «a» (GABAa). Последняя вызывает гиперполяризацию мембран нейронов и снижение уровня возбудимости ЦНС. В связи с этим в менопаузальный период происходит не только физиологическая перестройка, но и психологическая, что необходимо учитывать при коррекции и профилактике проявлений менопаузального синдрома.

    Кроме физиологического снижения уровня эстрогенов, ПМС включает в себя снижение периферической чувствительности к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе: с каждым годом после прекращения функции яичников такая вероятность увеличивается на 6% [51]. Поэтому физиологическое старение и наступление менопаузы можно рассматривать как инсулинорезистентное состояние.

    Важным показателем нарушения углеводного обмена и одновременно независимым фактором риска сердечно-сосудистой патологии является сывороточная концентрация инсулина. Этот анаболический гормон индуцирует многообразные биологические эффекты, в числе которых торможение процессов липолиза, стимуляция синтеза триглицеридов, контроль секреции лептина. В менопаузе биосинтез инсулина снижен, но одновременно увеличен период его полураспада в сыворотке крови, снижена элиминация и повышена �Р. По данным �.Г. Шестаковой (2001), увеличение базального уровня инсулина отмечается у 89% женщин в постменопаузе, у трети из них обнаруживаются клинические симптомы �Р. �нсулин влияет на активность липопротеиновой липазы, и в случае �Р повышается уровень неэстерифицированных жирных кислот, что способствует усиленному синтезу триглицеридов и снижению уровня ЛПВП [16]. Эти и другие изменения спектра липопротеинов характерны для женщин в пери- и постменопаузе: наряду с гипертри-глицеридемией отмечено повышение уровня общего холестерола, холестерола ЛПНП и субфракции ЛП(а), снижение уровня холестерола ЛПВП, особенно 2-й субфракции. Указанный вариант дислипидемии как значимый фактор менопаузального метаболического синдрома положительно коррелирует со степенью дефицита эстрадиола. Кроме того, «незанятые» эстрадиолом эстрогеновые рецепторы, расположенные в эндотелии, облегчают внедрение эфиров холестерола ЛПНП в сосудистую стенку. Согласно последним данным, на процессы развития дислипидемии и атеросклероза определенное влияние оказывает гормон роста. Снижение его ночной секреции у пожилых лиц находится в обратной корреляции с уровнем общего холестерола и холестерола ЛПНП и в прямой — с уровнем холестерола ЛПВП [35].

В В В  Гомеостаз глюкозы обеспечивается регуляцией гликемии СЃ участием мышечной ткани (снижение СѓСЂРѕРІРЅСЏ постпрандиальной гликемии), печени (поддержание СѓСЂРѕРІРЅСЏ глюкозы натощак) Рё â-клеток поджелудочной железы (секреция необходимого количества инсулина) [10]. РЎ биохимической точки зрения, инсулин активирует РІ чувствительных клетках каскад реакций фосфорилирования, начинающийся СЃ активации тирозинкиназы â-субединиц инсулиновых рецепторов, далее следует фосфорилирование остатков тирозина множественных инсулинорецепторных субстратов (например IRS-1, IRS-2) Рё РјРЅРѕРіРёС… форм фосфатидилинозитол-3-киназы (PI-3) [13]. Р�нсулинорезистентность РїСЂРё РњРЎ Рё РЎР” 2 типа предполагает уменьшение чувствительности преиферических тканей Рє инсулиновым сигналам, опосредованным инсулиновыми рецепторами. Снижение чувствительности инсулиновых рецепторов â-клеток поджелудочной железы ухудшает стимулированную глюкозой (РЅРѕ РЅРµ L-apРіРёРЅРёРЅРѕРј) секрецию инсулина, способствуя развитию нарушенной толерантности Рє глюкозе (РќРўР“).

В В В  РљСЂРѕРјРµ того, РІ РЅРѕСЂРјРµ печень способствует поддержанию физиологического СѓСЂРѕРІРЅСЏ глюкозы РІ РєСЂРѕРІРё путем гликогенолиза (разложения гликогена), Р° также гликонеогенеза (образования глюкозы РёР· неуглеводных предшественников). Р’ период постменопаузы требуется больше инсулина для регуляции продукции глюкозы печенью, Рё секреция РіРѕСЂРјРѕРЅР° â-клетками компенсирует резистентность Рє его действию РЅР° СѓСЂРѕРІРЅРµ мышц Рё печени. Однако компенсаторная гиперинсулинемия, которая РґРѕ определенного предела обеспечивает поддержание гомеостаза глюкозы, вызывает целый СЂСЏРґ неблагоприятных метаболических последствий, РІ частности, влияет РЅР° обмен липидов, белков, нуклеотидов, увеличивает СЂРёСЃРє развития сердечно-сосудистых нарушений Рё сахарного диабета.

    В последние годы отмечена взаимосвязь между �Р и гиперандрогенемией. По данным многих исследований, у большинства женщин с уже имеющимися нарушениями углеводного обмена в период постменопаузы одновременно с �Р отмечается более низкий уровень тестостерон_эстроген связывающего глобулина (ТЭСГ) и повышенный уровень свободного тестостерона в сыворотке крови [30]. Очевидно, низкие концентрации ТЭСГ и висцеральное ожирение оказывают дополнительный неблагоприятный эффект, способствуя развитию �Р. Кроме того, гиперандрогения у женщин в постменопаузе может самостоятельно вызывать �Р, которая, в свою очередь,
может привести к гиперандрогенемии вследствие продукции андрогенов яичниками и снижения выработки ТЭСГ печенью на фоне гиперинсулинемии [41].

    Висцеральное ожирение также напрямую связано с �Р и представляет собой состояние, при котором интраперитонеальный жир непосредственно влияет на печень, изменяя портальное кровообращение, а сама висцеральная жировая ткань обладает более высокой метаболической активностью по сравнению с подкожной жировой клетчаткой [40, 48].

   После наступления менопаузы отмечается увеличение количества висцерального жира, который может влиять на метаболические процессы вне зависимости от степени выраженности подкожно-жировой клетчатки. �Р влияет на метаболизм эстрогенов, частично снижая их кардиопротективный эффект. Этим феноменом можно объяснить различную склонность мужчин и женщин, больных СД 2 типа, к развитию атеросклероза. Наличие диабета в 3–4,5 раза увеличивает риск развития �БС у женщин и только в 1,2-2,5 раза — у мужчин [1, 2, 4, 5].

  Таким образом, возрастные изменения в организме женщин вследствие снижения эстрогенной функции яичников тесно связаны с развитием метаболического синдрома, в основе которого, по современным представлениям, лежит инсулинрезистентность с сопутствующими ей нарушениями в различных звеньях обмена веществ, которые, в свою очередь, способствуют развитию сердечно-сосудистых заболеваний и других патологических состояний. �сходя из вышеизложенного, авторы считают необходимым подробно осветить результаты исследований, посвященных возрастным особенностям гормонального обеспечения женщин в период менопаузы, а также влиянию заместительной гормональной терапии (ЗГТ) на метаболические и гормональные показатели.

    Клинические исследования, посвященные изучению взаимосвязи между обеспеченностью человеческого организма половыми гормонами и развитием инсулинрезистентного синдрома и СД 2 типа

    В последнее время много клинико-лабораторных исследований, проведенных в различных популяциях и отвечающих принципам доказательной медицины, направлены на изучение взаимосвязи между развитием �Р и СД 2 типа и уровнями гормонов в организме в
период постменопаузы. Чувствительность к инсулину, андрогенность и строение тела исследовали у 34 женщин в постменопаузе без СД в возрасте 72±1 год для проверки гипотезы, согласно которой гиперандрогенность является прогностическим фактором нарушения чувствительности к инсулину независимо от степени ожирения. Андрогенность определяли по уровням глобулина, связывающего половые гормоны (ТЭСГ), свободного и общего тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С), андростендиона и индексу свободных андрогенов (�СА). Чувствительность к инсулину определяли по внутривенному тесту на толерантность к глюкозе, массе общего и центрального жира методом рентгеновской абсорбциометрии. Отмечены значимые корреляционные связи инсулиночувствительности с общей жировой массой, центральной жировой массой, уровнями ССГ и �СА. Методом множественной регрессии было показано, что только ССГ и центральная жировая масса являются достоверными независимыми прогностическими факторами �Р, объясняя 50% вариативность (r=_0,71; р=0,0001). Общая жировая масса, �МТ, общий и свободный тестостерон, ДГЭА-С, андростендион и �СА в данном исследовании не учитывались. Авторами сделан вывод, что существует достоверная связь между чувствительностью к инсулину и андрогенностью у женщин в постменопаузе, и связь эта не зависит от ожирения. Следовательно, попытки уменьшить андрогенность способствуют повышению чувствительности к инсулину у женщин в постменопаузе [31].

    В результате обследования 43 пациенток, M. Toth и соавт. (2000), установили, что характер отложения жира в менопаузе не определяется возрастом и степенью ожирения, а зависит только от прекращения функции яичников, так как уже в ранней постменопаузе объем жира в области бедер увеличивается на 36%, а объем интраабдоминального жира — на 49% по сравнению с женщинами, у которых функция яичников сохранена.

    Согласно данным �.Г. Шестаковой, прибавка массы тела начинается в возрасте 42–46 лет, то есть с началом перименопаузального периода. В этой группе женщин �МТ>30 кг/м2 отмечался лишь в 7% случаев и чаще находился в пределах 26–29 кг/м2. Ситуация меняется с наступлением постменопаузы: в 3 раза возрастает количество женщин с �МТ>30 кг/м2 и более чем в 2 раза снижается количество пацие6нток с нормальным �МТ.

    Неблагоприятная динамика показателей массы тела сопровождается изменением телосложения: формируется центральный или абдоминальный (андроидный) вариант ожирения, что, несомненно, связано с ослаблением эстрогенного влияния на ткани, изменением баланса половых стероидных гормонов в сторону андрогенов за счет сохраняющегося биосинтеза тестостерона в яичниках и надпочечниковых андрогенов. Этот факт подтверждают исследования относительно концентрации половых стероидов в яичниковой вене и общем кровотоке у женщин в постменопаузе: уровень эстрадиола, соответственно, равен 0,13 и 0,13 нмоль/л, уровень прогестерона — 0,8 и 0,0 нмоль/л, тестостерона — 2,5 и 1,0 нмоль/л.

     В 1990–1992 гг. в США было проведено исследование The Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC), в котором изучалась взаимосвязь глюкозного и инсулинового компонентов метаболического синдрома у женщин с гиперандрогенизмом в постменопаузе. Было обнаружено, что концентрация свободного тестостерона положительно коррелирует с резистентностьюк инсулину, а также с компонентами метаболического синдрома, включая уровень глюкозы в плазме натощак, ожирение, уровень инсулина натощак и после стимуляции, соотношение инсулин/глюкоза и кровяное давление. Было показано, что как низкие уровни глобулина, связывающего половые гормоны (ССГ) — маркера гиперандрогенности [24, 32], так и высокие уровни свободного тестостерона [32] являются прогностическими факторами развития СД 2 типа у женщин, что указывает на связь между андрогенами и чувствительностью к инсулину.

    Эти данные предполагают наличие целого диапазона уровней тестостерона, оптимальных для поддержания нормального состояния сосудов и тканей тела. При превышении этих концентраций снижается чувствительность к инсулину. Учитывая этот факт, в рамках исследования ARIC изучалась взаимосвязь между уровнями общего и свободного тестостерона и развитием метаболического синдрома у женщин в постменопаузе, не получавших заместительную терапию гормонами. Перекрестный анализ группы, подобранной по принципу случай-контроль (181 наблюдение достоверного атеросклероза сонной артерии и 181 — контроль с минимальным атеросклерозом сонной артерии) показал, что содержание общего тестостерона было выше у женщин с метаболическим синдромом по сравнению с таковым у здоровых женщин, что указывает на неблагоприятный эффект наличия высоких уровней тестостерона, который выражается в виде повышения риска развития атеросклероза у таких пациенток [47]. В исследовании San Antonio Heart Study установлено, что уровень инсулина натощак и после нагрузки глюкозой повышался с увеличением �МТ, достигая плато при значительном ожирении [21, 22]. Повышение уровня тестостерона и снижение содержания ССГ в крови четко ассоциировались с распределением жира, а также повышением уровня в крови глюкозы, инсулина и �Р у пре- и постменопаузальних женщин [23].

    В Австралии было проведено исследование, целью которого являлось изучение у женщин в предменопаузе потенциальных механизмов, которые могут повлиять на изменения в составе тканей тела, связанные с переходом к менопаузе. Обследованные пациентки с нормальным �МТ, эугликемией и нормолипидемией, былиразделены на 3 группы: женщины в предменопаузе (n=11), в постменопаузе (n=10), а также в постменопаузе, получавшие терапию эстрогенами (n=10). �спользуя метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени, сравнили экспрессию различных факторов, участвующих в метаболизме липидов, в подкожном, абдоминальном и ягодичном жире. Анализ экспрессии показал, что уровни транскриптов, кодирующих адипонектин, рецептор активатора пролиферации гамма_пероксисом (РАПП) и переносчика жирных кислот, каждый из которых связан с чувствительностью к инсулину, были существенно выше в ягодичном жире у женщин в постменопаузе с низким уровнем эстрогенов, чем в жире женщин из двух других групп (р<0,05).    Напротив, уровни транскриптов альфа-ацетил-СоА-карбоксилазы, длинной цепи ацил-СоА-дегидрогеназы и гормоночувствительной липазы были значительно выше в абдоминальном жире у женщин в предменопаузе по сравнению с обеими группами женщин в постменопаузе (р<0,05).   Таким образом, изменения гормональной среды при менопаузе связаны с увеличением общего ожирения и андроидным типом распределения жира, при этом последний параметр связан с повышенным риском метаболического синдрома. Полученные результаты показывают, что и старение, и переход к менопаузе связаны с изменениями в метаболизме жиров, что может влиять на накопление жира в организме после менопаузы [34].
В 
    В исследовании Massachucetts Women's Study (1986–1995), в котором участвовали 236 женщин в возрасте 50–60 лет, изучалась взаимосвязь между содержанием ДГЭА, ДГЭА_С в сыворотке крови, значением систолического и диастолического кровяного давления, общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности и аполипопротеидов А и В в сыворотке крови, а также группой других показателей, связанных с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Установлено, что уровни ДГЭА и ДГЭА-С положительно корелировали с систолическим и диастолическим давлением, курением, употреблением алкоголя, уровнем эстрона и эстрадиола и были обратно пропорционально связаны с возрастом. Кроме того, содержание ДГЕА-С имеет отрицательную связь с содержанием аполипопротеидов А. По мнению исследователей, повышение уровней ДГЭА и ДГЕАС у женщин среднего возраста свидетельствовало об усилении развития сердечно-сосудистых заболеваний [25].

      В рамках исследования Telecome Study обследовали 1398 женщин в возрасте 20–70 лет. При анализе резульгипертензией, гипертиреозом и тех, которые употребляли контрацептивы и эстрогены. Окончательно в эксперимент включено 786 здоровых женщин (523 в пременопаузе и 263 — в постменопаузе). При этом было установлено, что у женщин, в отличие от мужчин, существует положительная взаимосвязь между сывороточными концентрациями андрогенов и инсулина. Кроме того, обнаружена достоверная обратная взаимосвязь между ССГ и содержанием инсулина в плазме крови натощак, которая не зависела от возраста, �МТ, толщины складки кожи под лопаткой, концентрации глюкозы в плазме крови натощак и через 2 часа после нагрузки [42].

     В большинстве исследований половых гормонов и �Р рассматривают, как правило, андрогены, гораздо меньше изучена связь между эндогенными эстрогенами и Р�. �сследование перекрестной связи эндогенных уровней общего и биодоступного тестостерона, эстрадиола и ТЭСГ с �Р у 845 здоровых женщин в возрасте 45–65 лет в постменопаузе проводили с учетом �МТ, отношения
ОТ/ОБ, индекса НОМА �Р. Показано, что шансы развития �Р были значительными и возрастали дозозависимым образом в каждом следующем квартиле содержания в крови общего эстрадиола, биодоступного эстрадиола и биодоступного тестостерона. Коррекция с учетом индекса массы тела и ОТ/ОБ устраняла линейную связь �Р с общим эстрадиолом и биодоступным тестостероном, но
связь с биодоступным эстрадиолом сохранялась. �Р не была связана с уровнем общего тестостерона до или после коррекции с учетом степени ожирения. Более низкие уровни ТЭСГ были связаны с более высокой вероятностью Р� независимо от ожирения. Полученные
результаты предполагают, что эстрогены имеют не менее важное значение, чем тестостерон в развитии �Р у здоровых женщин в постменопаузе, при этом различия не всегда объясняются только параметрами тела [27].

    В городе Гетеборг (Швеция) проводилось проспективное исследование, которое основывалось на свободной выборке женщин из общей популяции жителей с последующим их обследованием в каждом следующем десятилетии. В эксперименте принимали участие 1462 женщины, которые родились в 1930, 1922, 1918, 1914 и 1908 гг. Метод систематического отбора, который базируется на дате рождения,и высокий процент участия (90,2%) гарантировали популяционную репрезентативность среди обследуемых каждой возрастной группы. В рамках проведенного обследования было установлено, что женщины с абдоминальным ожирением (по мужскому типу) и гиперандрогенией предрасположены к развитию СД 2 типа [33]. При этом удалось доказать, что абдоминальное ожирение сопровождается повышением уровня свободного тестостерона и низкими концентрациями сексгормоносвязывающего глобулина (ТЭСГ), а также является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и повышения уровня смертности [29, 43, 44].

    Такую же взаимосвязь обнаружили в другом исследовании с участием небольшой группы мексикано-американцев, а также в 12-летнем проспективном исследовании с участием 1462 женщин [21, 32]. В последнем было установлено, что низкий уровень ССГ в плазме способствует развитию сахарного диабета. Эта взаимосвязь оставалась значимой, когда рассматривались все исследуемые показатели, особенно инсулин.

     В исследовании San Antonio Study, в котором принимали участие 4875 человек (65% мексикано-американцев) в возрасте 25–64 года, среди них 2 775 женщин (из них 281 больных с СД 2 типа), обнаружена взаимосвязь между изменением содержания ССГ в крови и развитием диабета.

     При этом установлено, что у женщин в менопаузе концентрация ССГ была значительно ниже среди тех, у кого развился диабет: 41,6±12,4 против 74,4±10,0 нмоль/л — у женщин с норгликемическими проявлениями (р=0,004).

     Распределение женщин по группам в пременопаузе и постменопаузе позволило выявить, что изменения концентрации ССГ предшествуют развитию сахарного диабета, независимо от содержания глюкозы и инсулина. Сделан вывод, что повышенная андрогенность, которая наблюдалась со снижением концентрации ССГ, является важным независимым фактором риска развития СД 2 типа у женщин, но не у мужчин [22, 23]. В 1984–1987 годах проводилось исследование Rancho Bernando Study and Chronic Disease study, в котором вначале принимали участие 1094 мужчины и 1385 женщин [15]. Затем отобрали 687 мужчин и 589 женщин, у которых на протяжении данного периода был проведен пероральный глюкозо-толерантный тест. Через восемь лет тест повторили. Всего обследовали 533 человека в возрасте 55–89 лет, которые не имели сахарного диабета, а женщины в постменопаузе не получали заместительной терапии эстрогенами. Анализ полученных данных позволил установить, что высокий уровень биоактивного тестостерона у пожилых женщин является предвестником развития СД 2 типа [38].

    Необходимо отметить, что еще в 1972–1974 гг. в городе Rancho Bernardo был проведен подобный опыт, результаты которого были опубликованы в 1990 году [9].

    В рамках этого исследования изучали взаимосвязь между содержанием дегидроэпиандростерона (ДГЭА), дегидроэпиандростеронсульфата (ДГЕА-С), ожирением, отношением ОТ/ОБ и СД 2 типа у женщин в постменопаузе.

     Было установлено, что ДГЭА слабо ассоциируется с �МТ, но не с ОТ/ОБ или глюкозотолерантным состоянием. ДГЭА_С не корелировал с �МТ, но позитивно ассоциировался с ОТ/ОБ, сахарным диабетом и ПТГ [8]. При обследовании 657 женщин в постменопаузе (возраст 50 лет и старше), которые не употребляли гормональных препаратов, была установлена связь между ССГ (или андрогенностью) и развитием диабета. Обнаружено, что концентрация ССГ четко и обратно пропорционально ассоциировалась с �МТ и СД 2 типа. Этот показатель в большей мере корелировал с возрастом, �МТ и ОТ/ОБ и не проявлял взаимосвязи с курением, физической активностью и употреблением алкоголя [19].

    При обследовании 483 американцев японского происхождения установлено, что у женщин уровень ССГ был значительно выше (68,8 нмоль/л), незначительно корелируя с индексом НОМА �Р после коррекции по возрасту и отношению ОТ/ОБ [36]. На протяжении 3-летнего исследования показатель НОМА �Р был значительно выше у женщин с развитым сахарным диабетом, независимо от �МТ, ОТ/ОБ. Эти данные свидетельствуют о том, что ТЭСГ может быть связан с �Р вторично через �МТ и/или ОТ/ОБ, как у женщин, так и мужчин.

    В 2006 г. был опубликован систематический обзор и мета-анализ результатов исследований за период 1966–2005 гг., в котором рассматривалась связь между уровнями тестостерона, ТЭСГ и эстрадиола в плазме с риском развития СД 2 типа. Среди 80 отобранных статей 43 были определены как проспективные и перекрестные исследования с участием 6974 женщин и 6427 мужчин. Перекрестные исследования показали, что уровень тестостерона у мужчин с СД 2 типа был значительно ниже, чем в контрольной группе без диабета (в среднем — на 76,6 нг/дЛ), в то время как у женщин с СД 2 типа он был значительно выше контрольного уровня (средняя разница —6,1 нг/дЛ, р<0,001). Проспективные исследования показали, что у мужчин с более высокими уровнями тестостерона (диапазон 449,6–605,2 нг/дЛ) риск развития СД 2 типа был на 42% ниже, при этом было высказано предположение, что тестостерон повышал риск развития СД у женщин. � перекрестные, и проспективные исследования выявили, что защитное действие ССГ было более выражено у женщин, чем у мужчин, так как среди женщин с более высокими уровнями ССГ риск развития СД 2 типа был на 80% меньше, в то время как у мужчин с более высокими уровнями — на 52% меньше. Содержание эстрадиола у лиц с диабетом было повышенным по сравнению с контрольной группой, как у женщин в постменопаузе, так и у мужчин (р=0,007). Систематический обзор позволил авторам сделать вывод о том, что эндогенные половые гормоны могут по-разному модулировать гликемический статус и риск развития СД 2 типа у мужчин и женщин.    Повышенное содержание тестостерона связано с высоким риском развития СД 2 типа у женщин и с более низким риском — у мужчин. В этом исследовании показано, что обратная связь ССГ с СД была более выраженной у женщин по сравнению с мужчинами.
В 
    Эти результаты подчеркивают важность изучения специфической для пола этиологии развития СД 2 типа и связанных с этим осложнений, а также актуальность определения уровней эндогенных половых гормонов с тем, чтобы выяснить их клиническую прогностическую роль в развитии СД, как у женщин, так и мужчин [14].

    Таким образом, данные клинических исследований позволяют считать доказанным патогенетическое значение повышенной андрогенизации, которая проявляет в виде изменения показателями уровней свободного и общего тестостерона и его метаболитов, а также связывающего половые гормоны глобулина — ССГ, в развитии инсулинорезистентности, метаболического синдрома и увеличении риска развития СД 2 типа у женщин в период менопаузы (но не у мужчин). При этом гиперандогенизация является независимым фактором, не зависящим от степени и типа ожирения и других компонентов МС.

    Следует отметить, что проблема изучения взаимосвязи между содержанием половых гормонов, с одной стороны, и нарушения чувствительности к инсулину и СД 2 типа — с другой, остается актуальной и сегодня, поскольку многие механизмы такого взаимовлияния еще не достаточно изучены.

Заместительная гормональная терапия как средство коррекции метаболических нарушений, связанных с менопаузой, снижения риска развития СД и сердечно-сосудистых заболеваний

Так как дефицит эстрадиола, связанный с истощением фолликулярного аппарата яичников, индуцирует и поддерживает метаболические нарушения в менопаузе, возникает закономерный вопрос: возможно ли устранение или хотя бы «смягчение» этих нарушений с разрывом так называемого порочного круга и, следовательно, снижением риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых женщин путем назначения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) препаратами эстрогенов?

    Важным выводом многочисленных исследований начала нового тысячелетия является то, что в них не выявлено существенного влияния ЗГТ на прибавку массы тела, как считалось ранее, а также факт снижения частоты развития СД 2 типа на фоне ЗГТ, вне зависимости от особенностей ее назначения.

    Крайне интересным оказались результаты мета-анализа 107 различных исследований влияния ЗГТ на состояние здоровья, проведенных в период с 1966 по 2004 годы, где осуществлялась оценка метаболических параметров пациентов. Оказалось, что при приеме различных препаратов ЗГТ наблюдались такие эффекты: в среднем, уровни висцерального ожирения в снижались на 6,8%;
индекс инсулинорезистентности у женщин без диабета — на 12,9%, а с диабетом — на 35,8%; глюкозы натощак — на 11,5%; атерогенных липидов — на 15,7%; липопротеин А — на 25%; фибриноген — на 25, 1%; ингибитора активации плазминогена — на 25,1%.

    Одним из наиболее известных исследований, посвященных изучению влияния ЗГТ на организм женщин в период постменопаузы, является Heritage Family Study (HFS), в котором изучалось воздействие ЗГТ и физических упражнений на количество абдоминального висцерального жира (АВЖ) и другие показатели, относящиеся к метаболическому синдрому и пропорциям тела. Были исследованы 48 здоровых и ведущих малоподвижный образ жизни женщин постменопаузального периода (средний возраст — 54,3 года). �з них 18 пациенток принимали ЗГТ, а 30 — нет. Был сделан вывод, что у пациенток, получавших ЗГТ, отмечались меньшее количество абдоминального висцерального жира, более благоприятный липидный профиль, менее агрессивные проявления постменопаузального синдрома (ПМС) по сравнению с женщинами, не проходившими ЗГТ. Было отмечено, что физическая нагрузка не улучшила состояния ПМС в обеих группах; в то же время, показатели ЛПНП улучшились в группе женщин, получавщих ЗГТ, а содержание триглицеридов снизилось у женщин, не проходивших терапию [18].

    Спорным и мало изученным является вопрос о влиянии ЗГТ на истинную массу тела. По данным W. Hanggi и соавторов (1998), D.R. Taaffe и соавт. (1995), несмотря на назначение эстрадиола, истинная масса тела с возрастом имеет тенденцию к снижению, прогрессивно снижается и мышечная сила. Однако S.K. Phillips и соавт. (1993) полагают, что ЗГТ все же замедляет процесс потери мышечной силы, способствует повышению общих энергозатрат, которые в течение 3_х месяцев лечения увеличиваются с 1666±160 до 1711±150 ккал /сутки [39].

    По данным результатов исследования Women's Health in the Lund Area study (Швеция), частота патологического гликемического профиля при нагрузке глюкозой была ниже при трансдермальном применении гормонотерапии по сравнению с оральным приемом.
В  В 
    Трансдермальную гормонотерапию предлагают рассматривать как терапию выбора для женщин с риском развития диабета [46]. В исследовании �.Г. Шестаковой по изучению влияния ЗГТ на массу тела, характера распределения жира и углеводного обмена у женщин в перименопаузе было обследовано 25 пациенток в возрасте 43–52 лет с нормальной массой тела до менопаузы с последующим ожирением. Достоверное снижение массы тела установлено уже через 6 месяцев от начала ГЗТ Фемостоном, в среднем, на 4,2±0,9 кг, а через год — на 6,2±0,9 кг, в основном, за счет уменьшения количества абдоминального жира, что сочеталось с падением базальных уровней инсулина и инсулинорезистентности, при этом в контрольной группе антропометрические показатели увеличились.

     Сделан вывод, что менопаузальный метаболический синдром не всегда является поздним осложнением менопаузы, а может развиваться в перименопаузе,когда в клинической картине доминируют нейровегетативные симптомы климактерия. Автор заключает, что ЗГТ можно считать этиопатогенетическим методом лечения менопаузального метаболического синдрома, поскольку способствует уменьшению степени абдоминального ожирения и нормализации углеводного обмена. В рандомизированном проспективном исследовании с участием 24 здоровых женщин в период менопаузы, получавших ЗГТ (эстрадиол с дидрогестероном в высоких и низких дозах), изучалось ее влияние на метаболизм инсулина и липопротеидов. В обеих группах за время лечения отмечалось значительное уменьшение уровней глюкозы, инсулина и С-пептида натощак, снижалось содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), а конциентрация холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) возрастал. Чувствительность к инсулину оставалась без изменений. Таким образом, гормонотерапия эстрадиолом с дидрогестероном в менопаузе может оказывать благотворное влияние на уровень липопротеидов и нормализующее действие на изменения в секреции и выведении инсулина, связанные с менопаузой [20].

    �зучение эффекта ЗГТ на резистентность к инсулину у 15 женщин в постменопаузе проводилось с использованием методики гиперинсулинемического эугликемического клемпа — наиболее чувствительного метода оценки степени �Р. Через 3 месяца введения конъюгированного эстрогена (0,625 мг/сутки) и медроксипрогестерона ацетата (5 мг/сутки) величина М (общий расход глюкозы) увеличилась на 28% (р<0,001), уровень холестерина ЛПНП снизился на 12,9% (р<0,044), холестерина ЛПВП увеличился на 17% (р<0,009), общий холестерин снизился на 9,1% (р<0,016). Содержание инсулина в сыворотке крови снизилось на 33% (р<0,022) по сравнению с базальными показателями до начала ЗГТ, при этом не наблюдалось существенных изменений в уровнях глюкозы, С_пептида и триглицеридов. Авторы заключают, что ЗГТ в данном сочетании может защитить женщин в постменопаузе от коронарной болезни, оказывая положительный эффект на резистентность к инсулину, гиперинсулинемию и нормализацию уровней липидов, которые считаются важными факторами в патогенезе развития коронарной недостаточности [45].    Влияние комбинированной терапии эстрогенами и прогестероном в течение 12-ти месяцев на резистентность к инсулинуи метаболизм липидов у японских женщин в постменопаузе с нарушенной (n=60) и нормальной толерантностью к глюкозе (n=33) выразилось в снижении в обеих группах индекса НОМА, концентрации иммунореактивного инсулина и улучшении метаболизма углеводов и профиля липопротеидов. В контрольной группе, где ЗГТ н использовалась, все показатели остались без изменений. Эти положительные эффекты свидетельствуют о пользе применения ЗГТ в постменопаузе, независимо от наличия у женщин нарушений глюкозотолерантности [50].

    Поскольку с возрастом снижается участие хрома в метаболизме глюкозы, липидов и кортикостероидов, так же как и интенсивность самих этих процессов, статус хрома может быть одним из факторов влияния при ЗГТ. Было проведено исследование в течение 2_х лет, в котором участвовали 44 здоровые женщины 50–60-лет в постменопаузе, с целью оценки эффектов комбинированной ЗГТ на концентрацию хрома в сыворотке и моче, уровни липидов, глюкозы, фруктозаминов и связанных с ними вариаций содержания эстрадиола, инсулина, лептина, кортизола и ДГЭА-С в плазме. Показано, что концентрация хрома в сыворотке крови была значительно ниже у женщин, не получавших лечения, по сравнению с теми, кто получал ЗГТ, при этом экскреция хрома с мочой у последних была
ниже. Уменьшение зкскреции хрома с мочой коррелировало с уровнем эстрадиола в плазме. Содержание в плазме фруктозаминов, общего холестерина и холестерина ЛНП, а также соотношение ТС/ЛВП, которые снижаются при нормализации усвоения хрома, также улучшились у женщин, получавших ЗГТ. Таким образом, соотношение содержания хрома в сыворотке и моче, а также показатели метаболизма глюкозы и липидных компонентов, улучшались во время ЗГТ у женщин в постменопаузе.

    С целью исследования действия гормонотерапии на уровень глюкозы натощак и развитие диабета в 20 клинических центрах США проводилось рандомизированное, двойное слепое плацебо_контролированное исследование с участием 2763 женщин с ишемической болезнью сердца в постменопаузе. В течение 4,1 года наблюдения частота развития диабета составила 6,2% в группе, где применялась гормонотерапия, и 9,5% — в группе плацебо. �зменения веса и окружноститалии не отражали этот эффект.

    Таким образом, у женщин с ишемической болезнью гормонотерапия снижала частоту развития СД на 35% [26]. Связь заместительной гормонотерапии с показателями метаболизма глюкозы и липидов изучали по данным ІІІ

    Национального исследования состояния здоровья и питания, которое проводилось в 1988–1994 гг. с участием 2786 женщин в постменопаузе в возрасте 40–74 лет. Полученные результаты показали, что у женщин с диабетом отмечалась повышенная дислипидемия по сравнению с женщинами без СД. У женщин обеих групп, получающих ЗГТ, профиль липопротеидов был оптимальнее, чем у тех, кто проходил ЗГТ ранее или не получал лечение вообще. У женщин с диабетом, получавших в это время ЗГТ, гликемический контроль (по данным орального теста на толерантность к глюкозе) был лучше, тем у тех, кто не получал ЗГТ [12].

    В исследовании, проведенном в отделении акушерства и гинекологии (Glasgow Royal Infirmary, Glasgow, UK), было показано, что ЗГТ снижает частоту возникновения СД 2 типа и улучшает гликемический контроль. Результаты варьировались в зависимости от вида ЗГТ и выбранного пути введения. ЗГТ также улучшала липидный профиль, а подкожное введение уменьшает, в частности, концентрацию триглицеридов. Сведения относительно влияния ЗГТ на ишемическую болезнь сердца (�БС) противоречивы, однако существуют данные, что такая терапия оказывает благоприятное воздействие у более молодых женщин с диабетом в период менопаузы [11].

   В настоящее время остается недостаточно изученным вопрос возможности и эффективности совместного применения ЗГТ и инсулиносенситайзера Метформина при лечении женщин с постменопаузальным метаболическим синдромом.

 Цель работы — изучить роль гормонов, принимающих участие в механизмах развития постменопаузального метаболического синдрома, для индивидуализации назначения инсулиносенсиверов на фоне заместительной гормональной терапии.
В 
Материал и методы исследования

    Под наблюдением находилось 27 женщин в постменопаузе в возрасте 49–54 лет (средний показатель — 51,2±1,4 лет), период наступления менопаузы — 49,5±2,5 года. Критерии включения в исследование:
- отсутствие кровянистых выделений (не менее 6-ти месяцев и не более 5-ти лет);
- наличие как минимум одного яичника;
-наличие двух и более признаков:
       — индекс массы тела — более 25, но не выше 35;
       — артериальное давление в пределах 140/90– 170/110 мм рт. ст.;
       — сахар крови на тощак — более 5,6 ммоль/л, постпрандиальный — не более 7,8 ммоль/л;
       — вегетоневротические проявления климакса;
       — дислипидемия;
       — сахарный диабет 2_го типа (без применения инсулина).

   В качестве ЗГТ пациенткам был назначен ежедневный прием Дивигеля (0,5 г геля) в комбинации с Дуфастоном (10 мг), а дополнительно к инсулиносинтетайзеру — Метформин (850 мг) ежедневно. Следует отметить, что ЗГТ проводилось через 2,5±1,5 года после последней менструации.

   Всем обследуемым вначале лечения и через 6 месяцев определяли уровни глюкозы в плазме натощак (ГПН), С-пептида, иммунореактивного инсулина в плазме натощак (�Р�) и показатели свертываемости крови. Для оценки инсулинорезистентности (�Р) использовали индекс НОМА (�Н), который вычисляли по формуле:
�Н=глюкоза . �Р�/22,5 (констатировали наличие �Р при значении �Н более 2,77). Также определялся содержание эстрадиола, свободного тестостерона, ДГЭА, тестостерон_эстрогенсвязывающего глобулина (ТЭСГ). Оценивали состояние липидного обмена по уровню холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ) и ЛПВП, ЛПНП и ЛПОНП. Уровень иммунореактивного инсулина — �Р� в плазме оценивали иммуноферментным методом на приборе «Апthos 2020» с использованием тест-системы
«Insulin DSL-101600» [37]. Содержание ХС, ЛПВП, ТГ определяли ферментативным способом на анализаторе «Cobas Integra, Roche»: ХС — с помощью тест-системы «Roche Chol-2», ЛПВП — тест-системы «Roche HDL-C plus 2 gen», ТГ — тест-системы «Roche». Уровень ЛПНП и ЛПОНП и коэффициент атерогенности (КА) рассчитывали по формуле Фридвальда [17].

В В В  Содержание тестостерона, эстрадиола, ДГЭА, РЎ-пептида РІ плазме РєСЂРѕРІРё определяли радиоиммунологическим методом РїСЂРё помощи наборов фирмы В«Immunotech A Beckman Coulter CompanyВ», Р° уровень РўР­РЎР“ РІ плазме РєСЂРѕРІРё — путем радионуклидного сатурационного анализа СЃ использованием 3Рќ_5á_дегидротестостерона (3Рќ-ДГТ) РІ насыщенных концентрациях (2.10-8 Рњ, 1,4 РљР±/РјР») РїСЂРё отсутствии или присутствии 220-кратного излишка немеченого РіРѕСЂРјРѕРЅР°.

    Кровь для исследования брали натощак в 8:00 из локтевой вены после 12-часового голодания. Тяжесть климактерических расстройств определяли с помощью модифицированного менопаузального индекса (ММ�), согласно которому выраженность нейровегетативных,обменно-эндокринных и психоэмоциональных симптомов оценивается по 4-балльной системе (от 0 до 3 баллов). Значения ММ� до 10 баллов по шкале нейровегетативных симптомов расценивали как отсутствие климактерического синдрома (КС), от 11 до 20 баллов — как КС легкой степени, от 21 до 30 баллов — КС средней степени тяжести, от 31 балла и более — тяжелый КС.

     Также проводились антропометрические измерения: масса тела, рост, объем талии (ОТ) с помощью гибкой сантиметровой ленты на середине расстояния между пупком и мечевидным отростком, объем бедер (ОБ) с последующим вычислением �МТ и ОТ/ОБ. Степень выраженности абдоминального ожирения (АО) оценивали по ОТ: менее 80 см — отсутствие АО, от 80 до 88 см — АО средней степени выраженности, боле 88 см — выраженное АО. Всем пациенткам проводилось измерение АД с помощью тонометра в утренние часы.

    Статистический анализ осуществляли при помощи программы «Microsoft Excel» на компьютере Pentium III с использованием t критерия Стьюдента и определением показателя вероятности разницы «Р». Разница считалась достоверной при р<0,05.Результаты исследований и их обсуждение

   В результате проведенного исследования были выявлены особенности гормональных и метаболических изменений у женщин в период менопаузы, а также положительное влияние ЗГТ на состояние углеводного обмена и показатели андрогенной и эстрогенной обеспеченности в организме. Следует отметить, что абсолютно у всех наблюдаемых пациенток на фоне приема ЗГТ не отмечалось кровянистых выделений. Этот факт определил большую приверженность к проводимой терапии.

    Установлено, что у женщин с ПМС до начала терапии отмечались более высокие уровни свободного тестостерона — маркера гиперандрогенности и прогностического фактора развития ПМС и СД 2 типа: 1,32±0,08 pg/ml — до лечения и 0,64±0,4 pg/ml — после 6-месячного курса терапии (рис.).




   Более низкие уровни ГСПГ были связаны с высокой вероятностью �Р (независимо от степени ожирения). Обнаружено, что свободный тестостерон положительно коррелирует с индексом инсулинорезистентности HOMA IR, уровнями глюкозы и инсулина в плазме крови при заборе натощак, а также соотношением инсулин/глюкоза, АД, которые, как известно, являются составляющими метаболического синдрома. Кроме того, выявлена прямая корреляционная связь между показателями �Р и ОТ/ОБ.

     В результате проведенной терапии отмечено достоверное снижение индекса �Р (3,7±0,8 — до лечения против 1,9±0,6 — после лечения), С-пептида (1143,62±281,45 против 755,2±106,95 рМ), �МТ (29±5 против 27±3), ХС (6,05±1,05 против 5,35±0,85 мМ/л), ЛПНП (3,78±0,88 против 3,14±0,64 мМ/л), при этом показатели гликемии оставались стабильными (5,1±0,9 против 4,85±0,75 мМ/л).

     Таким образом, полученные результаты указывают на наличие связи между андрогенной и эстрогенной обеспеченностью и чувствительностью к инсулину.

    При анализе параметров шкалы DSM-3-R наиболее значимыми у включенных в исследование женщин были такие проявления, как беспокойство, депрессия, нарушение поведенческой мотивации, эмоциональная лабильность, снижение социальной активности. На фоне применения ЗГТ улучшились показатели нейровегетативных, обменно-эндокринных и психоэмоциональных расстройств (уменьшилась эмоциональная лабильность и депрессия с одновременным повышением поведенческой мотивации).

Выводы

    Анализируя полученные данные, можно предположить, что благоприятное влияние как эндогенного эстрадиола, так и заместительной терапии на концентрацию инсулина и уровень гликемии обусловлено повышением синтеза ТЭСГ, вследствие чего снижается концентрация тестостерона в сыворотке крови и уменьшается его андрогенное, анаболическое влияние на выраженность менопаузального метаболического синдрома. В результате наблюдается уменьшение клинических проявлений ПМС, улучшаются антропометрические параметры, а также показатели липидного и углеводного обмена.

    Полученные данные обосновывают целесообразность применения ЗГТ с целью предотвращения развития �Р или повышения чувствительности периферических тканей к инсулину у женщин с ПМС, что в дальнейшем, возможно, уменьшит риск развития СД 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний.

Л�ТЕРАТУРА

1. Александров А.А. Сахарный диабет: Болезнь «взрывающихся» бляшек // Consilium medicum. — 2001. — Т. 1, № 10. — С. 2—7.
2. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.О., Бобырева Л.Е. Свободнорадикальное окисление, антиоксиданты и диабетические ангиопатии // Проблемы эндокринологии. — 1996. — Т. 42, № 6. — С. 14—20.
3. Бабичев В.Н. Нейроэндокринология репродуктивной системы // Проблемы эндокринологии. — 1998. — № 1. — С. 3—13.
4. Бобырева Л.Е. Свободнорадикальное окисление, антиоксиданты и диабетические ангиопатии // Проблемы эндокринологии. — 1996. — Т. 42, № 6. — С. 14—20.
5. Венинг А.А. Психологические и психиатрические аспекты климакса // Проблемы репродукции. — 1996. — № 3. — С. 81—83.
6. Матюшин А.�. Влияние стероидных гормонов и их водорастворимы аналогов на сердечно-сосудистую систему: Дис. … д-ра мед. наук. — М., 1995.
7. Bainton D., Miller N., Bolton C.H. et al. Plazma treglyceride and high density lipoprotein cholesterol as predictors of ischemic heart disease in British men // Br. Heart. J. — 1992. — V. 68. — P. 60—66.
8. Barrett_ Connor E., Ferrara A. Dehydroepiandrosterone, dehydroepiandrosterone sulfate, obesity, waist_hip ratio аnd noninsulin_dependent diabetes in post_ menopausal women: the Rancho Bernardo Study // J. Clin. Endocrinol. Metab. —
1991. — V. 81. — Р. 59—64.
9. Barrett_Connor E., Khaw K.T., Yen S.S. Endogenous sex hormone levels in older adult men with diabetes mellitus // Am. J. Epidemiol. — 1990. — V. 132. — Р. 895—901.
10. Clauser E., Leconte I., Auzan C. Molecular Basis of Insulin Resistance // Hormone Researche. — 1992. — V. 38. — Р. 5—12.
11. CL.Perera M. Diabetes and the menopause // J. Br. Menopause. Soc. — 2005. — Mar.; 11 (1). — Р. 6—11.
12. Clespo C.J., Smit E., Snelling A. et al. Hormone replacement therapy and its relationship to lipid and glucose metabolism in diabetic and nondiabetic postmenopausal women.: Diabetes Care, 25 (10): 1675—1680 (2002 Oct) Article.
13. Couet C., Delarue J., Constans T. Age_related insulin resistance: a review // Hormone Researcheю — 1992. — V. 38. — Р. 46—50.
14. Ding Song, Erik L., Ding BA et al. Sex differences of endogenous sex hormones and risk of type 2 diabetes // JAMA. — 2006. — V. 295. — Р. 1288—1299.
15. Ferrara A., Barrett_Connor E., Wingard D.L.,Edelstein S.L.Sex differences in insulin levels in older adults and older adults and the effect of body size,estrogen replacement therapy,and glucose tolerance status. The Rancho Bernando Study, 1984—1987 // Diabetes Care. — 1995. — V. 18. — P. 220—225.
16. Frayn K. insulin resistance and lipid metabolism // Curr. Opin. Lipidol. — 1993. — V. 4. — P. 197—204.
17. Friedwald W.Т., Levy R.J., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of lowdensity_lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge // Clin. Chem. — 1972. — V. 18. — Р. 499—502.
18. Green J.S., Stanforth P.R., Rankinen T. et al. The effect of exercise on abdominal visceral fat,body composition,and indicators of the metabolic syndrome in postmenopausal women and without estrogen replacement therapy: the HERITAGE family study;Metabolism.2004 Sep.; V. 53 (9). — Р. 1192—1196.
19. Goodman-Gruen D., Barrett-Connor E. Sex homone-binding globulin and glucose tolerance in postmenopausal women. The Rancho Bernardo Study // Diabetes Care. — 1997. — V. 20. — Р. 645—649.
20. Godsland I.F., Manassiev N.A., Felton C.V. et al. Effects of low and high dose oestradiol and dydrogesterone therapy on insulin and lipoprotein metabolism in healthy postmenopausal women // Clin. Endocrinol. (Oxf.), 60 (5): 541—549 (2004 May) Article.
21. Haffner S.M., Katz M.S., Stern M.P. et al. The relationship of sex hormones to hyperinsulinemia and hyperglycemia // Metabolism. — 1988. — V. 37. — Р. 683—688.
22. Haffner S.M., Hazuda H.P., Mitchell B.D. et al. Increased incidence of type II diabetes mellitus in Mexican Americans // Diabetes Care. — 1991. — V. 14. — Р. 102—108.
23. Haffner S.M. Sex hormones, obesity, fat distribution, type 2 diabetes and insulin resistance: epidemiological and clinical correlation // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 2000. — V. 24, Suppl. 2. — Р. 56—58.
24. Haffner S.M., Valdzer R.A., Morales P.A. et al. Decreased sex hormone-binding globulin predicts noninsulin-dependent diabetes mellitus in women but not in men // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1993. — V. 77. — Р. 56—60.
25. Johannes C.B., Stellato R.K., Feldman H.A. et al. Relation of dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate with cardiovascular disease risk factors in women: longitudinal results from the Massachucetts Women's Health Study // J. Clin. Epidemiol. —1999. — V. 52. — Р. 95—103.
26. Kanaya A.M., Herrington D. et al. Glycemic effects of postmenopausal hormone therapy: The heart and estrogen\progestin replacement study-A randomized, double-blind,placebo-controlled trial // Ann. Intern. Med. 2003. — V. 138 (1): 1—9 (2003 Jan. 7) Article.
27. Kalish G.M., Barrett_Connor E., Laughlin G.A. et al. Association of endogenous sex hormones and resistance among postmenopausal women: Results from the postmenopausal estrogen/progestin intervention trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — V. 88 (4): 1646—1652 (2003 Apr.) Article.
28. Laakso M. Dyslipidemia, morbidity, and mortality in non—insulin-dependent diabetes mellitus. Lipoproteins and coronary heart disease in non-insulin-dependent diabetes mellitus // J. Diabetes Complications. — 1997. — V. 11 (2). — Р. 137—141.
29. Lapidus L., Bengtsson C., Larsson B. et al. Distribution of adipose tissue and risk of cardiovascular disease and death: a 12 year follow up of participants in the population study of women in Gothenburg, Sweden // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). — 1984. — V. 289. — Р. 1257—1261.
30. Lergo R. Hyperandrogenism and hyperinsulinemia // J. J. Sciarra. — 1997. — V. 5, № 29. — Р. 1—12.
31. Lee C.C., Kasa_Vubu J.Z., Supiano М.A. Androgenicity and obesity are independently associated with insulin sensitivity in postmenopausal women // Metabolism. — 2004. — V. 53 (4). — Р. 507—512.
32. Lindstedt G.,Lundberg P.A., Lapidus L. et al. Low sex-hormone-binding globulin concentration as independent risk factor for development of NIDDM.12_yr follow_up of population study of women in Gothenburg,Sweden // Diabetes. — 1991. — V. 40. — Р. 123—128.
33. Lundgren H., Bengtsson C., Blohme G. et al. Adipotissue distribution in relation to incidence of diabetes in women: results from a prospective population study in Gothenburg, Sweden // Int. J. Obes. — 1989. — V. 13. — Р. 413—423.
34. Marie L. Misso Christina Jang, Jennifer Adams et al. Differential expression of factors involved in fat metabolism with age and the menopause transition // 2005. — V. 51, Is. 3. — P. 299—306.
35. O'Connor K.G., Harman S.M., Stevens T.E. et al. Interrelationships of spontaneous growth hormone axis activity,body fat and serum lipids in healthy elderly women and men // Metabolism. — 1999. — V. 48. — P. 1424—1431.
36. Ocubo M., Tokui M., Egusa G. et al. Association of sex hormone-binding globulin and insulian resistance among Japanese-American subjects // Diabetes. Res. Clin. Pract. — 2000. — V. 47. — Р. 71—75.
37. Olefsky J., Farquhar J.W., Reaven G.M. Relationship between fasting plasma insulin level and resistance to insulin_mediated glucose uptake in normal and diabetic subjects // Diabetes. — 1973. — V. 22. — Р. 507—513.
38. Oh J.Y., Barrett_Connor E., Wedick N.M. Endogenous sex hormones and the development of type 2 diabetes in older men and women: the Rancho Bernardo study // Diabetes Care. — 2002. — V. 25. — Р. 55—60.
39. Park K.N., Kim J.Y., Ahn C.W. et al. Polycystic ovarian syndrome (PCOS) and insulin resistance // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2001. — с 74. — Р. 261—267.
40. Poehlman E.T., Toth M.J., Ades P.A. et al. // Eur. J. Clin. Invest. — 1997. — V. 27. — Р. 322—326.
41. Poretsky L. et al. The gonadotropic function of insulin // Endocr. Rev. — 1987. — V. 8 (2). — Р. 132—141.
42. Preziosi P., Barrett_Connor E., Papoz L. et al. Interrelation between plasma sex hormonebinding globulin and plasma insulin in healthy adult
women: The Telecom Study // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1993. — V. 76. — Р. 283—287.
43. Rodstrom K., Bengtsson C., Lissner L. et al. Pre_existing risk factor profiles in users and non_users of hormone replacement therapy: prospective cohort study in Gothenburg, Sweden // BMJ. — 1999. — № 2. — Р. 890—893.
44. Rodstrom K., Bengtsson C., Milsom I. et al. Evidence for a secular trend in menopausal age: a population study of women in Gothenburg // Menopause. — 2003. — V. 10. — Р. 538—543.
45. Saglam, K., Polat, Z., Yilmaz, M.I. et al. Effects of postmenopausal hormone replacent therapy on insulin resistance // Endocrine. — 2002. — V. 18 (3). — Р. 211—214.
46. Shakir Y.A., Samsioe G., Nerbrand C. et al. Combined hormone therapy in postmenopausal women with features of metabolic syndrome. Result from a population_based study of Swedish women: Women's Healt in the Lund Area study // Menopause. — 2004, Sep.—Oct. — V. 11 (5). — Р. 549—555.
47. Sherita Hill Golden, Jingzhong Ding, Moyses Szklo et al. Glucose and Insulin Components of the Metabolic Syndrome Are Associated with Hyperandrogenism in Postmenopausal Wumen // American Journal of Epidemiology. — 2004. — V. 160 (6). — Р. 540—548.
48. Spencer C.P., Godslan I.F., Stevenson C. // Gynecol. Endocrinol. — 1997. — V. 11. — Р. 341—355.
49. Speroff L., Rowan J., Symons J. et al. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART Study) // JAMA. — 1996. — V. 276 (17). — Р. 1397—1404.
50. Sumino H., Ichikawa S., Itoh H. et al. Hormone replacement therapy decreases insulin resistance and lipid metabolism in Japanese postmenopausal women with impaired and glucose tolerance // Horm. Res. — 2003. — V. 60 (3). — Р. 134—142.
51. Wu S., Chou P., Tsai S. et al. The impact of years since menopause on the development of impaired glucose tolerance // J. Clin. Epidemiol. — 2001. — V. 54. — P. 117—120.
52. Yasuda M., Kurabayashy Т., Yamamoto Y. et al. Effect of hormone replacement therapy on bone and lipid metabolism in women oophorectomized for the treatment of gynecologic malignancies // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 1994. — V. 47 (2). — Р. 151—156.
53. Zeiher A.M., Drexler H., Wollschlager H. et al. Modulation of coronary vasomotor tone in humans: progressive endothelial dysfunction with different early stages of coronary. — Р. 111—133.


Ключевые слова: постменопаузальный метаболический синдром, инсулинорезистентность, эстрогенная недостаточность, относительная гиперандрогения, ожирение, дислипидемия.

Ключові слова: постменопаузальний метаболічний синдром, інсулінорезистентнысть, естрогенна недостатність, відносна гіперандрогенія, ожиріння, дислепідемія.

Key words: post-menopausal metabolic syndrome, insulin resistance, estrogen insufficiency, relative hyperandrogenism, obesity, dyslipidemia.









Реклама:
английский язык Оксфорд учебники для детей и взрослых
А.А.Тимофеев стоматология медицинские книги
Затирка для широких швов герметики для заполнения швов ceresrt. | Фотографии и описание лимузина cadillac escalade Линкольн-Тур.