Клінічна та мікробіологічна ефективність комплексного застосування препаратів Хемоміцин® та Гексикон® у лікуванні жінок фертильного віку із специфічними та неспецифічними вагінітами

: 2009/11/19 | : Здоровье женщины

І.Б. Вовк, А.Г. Корнацька, О.Ю. Борисюк
ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України», м. Київ


Резюме. Проведено клінічно-лабораторне дослідження ефективності комплексного застосування макролідного антибіотика Хемоміцин® і місцевого антисептичного препарату Гексикон® у лікуванні 50 жінок фертильного віку з специфічними та неспецифічними вагінітами, а також статистичний аналіз результатів 11 000 індивідуальних реєстраційних карт жінок з даною патологією. Визначено, що комплексне застосування зазначених препаратів позитивно впливає на динаміку перебігу захворювання, що дозволяє рекомендувати їх комплексне застосування до найширшого впровадження у медичну практику.

Резюме. Проведено клинико-лабораторное исследование эффективности комплексного применения макролидного антибиотика Хемомицин® и местного антисептического препарата Гексикон® при лечении 50 женщин фертильного возраста со специфическими и неспецифическими вагинитами и статистический анализ результатов 11 000 индивидуальных регистрационных карт женщин с данной патологией. Показано, что назначение указанных препаратов позитивно влияет на динамику течения заболевания, что позволяет рекомендовать их комплексное применение к широкому использованию в медицинской практике.

Summary. Conducted clinical-laboratory research of efficiency of complex application of makrolyd antibiotic of Hemomicyn® and local antiseptic preparation of Hexicon® in treatment 50 women of fertile age with specific and nonspecific vaginitis and statistical analysis of results 11 thousand individual registrations cards of women which took part in the research with the indicated design. Exposed, that complex application of the indicated preparations testifies to high efficiency of treatment of nonspecific and specific vaginitis, that allows to recommend their complex application to the widest introduction in practice.

Вступ

    Інфекційно-запальні захворювання геніталій у жінок репродуктивного віку викликають серйозні порушення репродуктивного здоров'я. Питання ефективності лікування неспецифічних і специфічних вагінітів як однієї з найчастіших причин гінекологічної захворюваності залишається дуже актуальним [1, 3].

    Видовий склад і спектр збудників генітальних інфекцій надзвичайно широкий. На даний час це питання має особливу значущість, що пов'язано з відсутністю виражених патогномонічних клінічних проявів, складнощами діагностики і високою частотою виникнення мікст-інфекцій у таких жінок (60–70% випадків) [4, 5].

    Високий рівень виявлення хламідійної та мікоплазменної інфекцій серед етіологічних чинників запальних захворювань нижнього відділу генітального тракту у жінок репродуктивного віку, особливості інфекційного процесу, малосимптомність клінічних проявів та складність контролю виліковності зумовлюють необхідність розробки високоефективних схем етіотропного лікування із задовільним комплаенсом на догоспітальному етапі в системі заходів планування сім'ї [2, 6]. З даної точки зору найбільш обґрунтованим є комплексне застосування препаратів системної та місцевої терапії. Нашу увагу привернули препарати Хемоміцин® та Гексикон®.

    Хемоміцин® (азітроміцин) — перший представник нової підгрупи макролідних антибіотиків-азалідів. До азітроміцину чутливі грампозитивні коки Streptococcus pneumoniae, St. pyogenes, St. agalactiae, стрептококи груп C, F і G, Staphylococcus aureus, St. viridans; грамнегативні бактерії Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, B. parapertussis, Legionella pneumophila, H. ducrei, Neisseria gonorrhoeae і Gardnerella vaginalis; деякі анаеробні мікроорганізми (Bacteroides bivius; Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.), Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdoferi.

  Азітроміцин швидко всмоктується із травного тракту у кров за рахунок стійкості щодо кислого середовища та ліпофільності. Після прийому азітроміцина всередину в дозі 500 мг його максимальна концентрація в плазмі крові досягає вмісту 2,5–3 г і а складає 0,4 мг/л, а біодоступність — 37%. Азітроміцин добре проникає у дихальні шляхи, органи і тканини урогенітального тракту (зокрема, у статеві залози), шкіру і м'які тканини. Висока концентрація в тканинах (у 10050 разів перевищує концентрацію в плазмі крові) і тривалий період напіввиведення обумовлені низьким зв'язуванням препарату з білками плазми крові, а також його здатністю проникати в еукаріотичні клітини і накопичуватися в середовищі з низьким pН.

    Властивість азітроміцину накопичуватися переважно в лізосомах особливо важлива для елімінації збудників внутріклітинної локалізації. Встановлено, що фагоцити доставляють азітроміцин в осередок інфекції, де він вивільняється в процесі фагоцитозу. Концентрація препарату в осередках інфекції істотно вище (в середньому — на 24–34%), ніж у здорових тканинах і корелює з активністю запального процесу. Не дивлячись на високу концентрацію у фагоцитах, азітроміцин не чинить негативного впливу на їх функціональну активність.

   Азітроміцин зберігається в бактерицидних концентраціях в осередках запалення впродовж 5–7-ми днів після прийому останньої дози, що дозволяє проводити короткі курси лікування. Виведення азітроміцина із плазми крові двофазне: у першій фазі (8–24 год після прийому препарату) період напіввиведення складає 20 год, а в другій фазі — 41 год, що дозволяє застосовувати препарат 1 раз на добу.

    Гексикон® є антисептичним препаратом, що випускається у вигляді свічок для інтравагінального застосування. У порівнянні з іншими препаратами, які містять біглюконіди, Гексикон® є єдиним засобом, що застосовується у формі свічок і може призначатися для самостійного використання пацієнткою. Хлоргексидин — активний компонент препарату — один із найбільш активних місцевих антисептичних засобів, який проявляє терапевтичні властивості при незначнихконцентраціях і характеризується широким спектром антимікробної дії, забезпечуючи значну тривалість бактерицидного ефекту завдяки залишковій активності. У розплавленому вигляді Гексикон® є 0,5% розчином хлоргексидину в поліетиленоксиді (розплавлення суппозіторія відбувається при інтравагинальному використанні). У такій концентрації препарат чинить згубну дію на бактерії, гриби і віруси, а саме на:

• збудників інфекцій, що передаються статевим шляхом — Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum, Chlamidia spp., Ureaplasma spp., Herpes-virus;
• широкий спектр грампозитивних і –негативних мікробів — Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Bacillus spp., Aerobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella spp., Shigella spp., Corynebacterium spp., Diphteroides spp., Micrococcus flavus;
• анаероби, що є збудниками бактеріального вагінозу — Gardnerella vaginalis, Mobiluncus, Peptostreptococcus, Prevotella Bacteroides, Fusobacteriurri;
• дріжджові гриби роду Candida albicans.

   Застосування препарату Гексикон® сприяє відновленню нормальної мікрофлори піхви. При цьому препарат зберігає активність у середовищі, що містить кров, гній, різні секрети і органічні речовини. Перевагами використання препарату Гексикон® в гінекології та акушерстві є відсутність протипоказань щодо застосування вагітними, значна антибактеріальна і противірусна активність препарату, підтримка рН вагінального секрету і можливість використання даного препарату для санації піхви напередодні розродження або оперативного втручання.

   У гінекології показаннями до застосування препарату Гексикон® є лікування бактеріального вагінозу, вагінітів (зокрема, неспецифічних, змішаних, тріхомонадних), хронічних екзо- і ендоцервіцитів, профілактика інфекцій, що передаються статевим шляхом (сифіліс, гонорея, тріхомоніаз, хламідіоз, уреаплазмоз, статевий герпес).

    Мета дослідження було визначити клінічну ефективність комплексного застосування макролідного антибіотика Хемоміцин® і місцевого антисептичного препарату Гексикон® у лікуванні жінок фертильного віку із специфічними та неспецифічними вагінітами на амбулаторнополіклінічному етапі.

Матеріал і методи дослідження

   До та після лікування було обстежено 50 жінок із специфічними та неспецифічними вагінітами, з яких свіжий неускладнений хламідіоз був діагностований у 7 (14,0%) жінок, мікоплазмоз — у 13 (26,0%), неспецифічна змішана інфекція — у 30 (60%). У всіх жінок були виключені інші інфекції, що передаються статевим шляхом (сифіліс, гонорея, трихомоніаз).

    Авторами була запропонована схема лікування жінок фертильного віку з специфічними та неспецифічними вагінітами із використанням Хемоміцину® (500 мг одноразово, перорально, протягом 6_ти днів) та Гексикону® (1 вагінальний супозиторійдвічі на добу протягом 7–10-ти днів). Усі жінки також отримували препарати десенсибілізуючої дії, вітаміни і гепатопротектори.

    Оцінка ефективності проведеної терапії здійснювалася на основі клінічних даних через 2 тижні, а через 1 місяць також враховувалися результати бактеріологічного і бактеріоскопічного досліджень та відсутність рецидивів захворювання.

     Ефективність запропонованої комплексної терапії оцінювали за такими критеріями:
• відсутність больового синдрому;
• відсутність патологічних вагінальних виділень;
• покращення загального стану;
• нормалізація бактеріальної флори при мікробіологічному дослідженні;
• відсутність хламідій та мікоплазм при дослідженні ПЛР.

    При наявності вищезазначених ознак ефективність терапії оцінювали як відмінну, при відсутності однієї ознаки — як добру, а двох і більше — як незадовільну. Дослідження було відкритим та непорівнювальним і проводилося у відділенні планування сім'ї та хірургічної реабілітації репродуктивної функції у жінок ІПАГ АМН України.

    З метою виявлення збудника захворювання використовували бактеріоскопічний, бактеріологічний, імуноферментний методи дослідження зразків, вилучених із піхви, цервікального каналу, уретри, а також метод ПЛР-діагностики. Склад анаеробної мікрофлори оцінювали відповідно методичним рекомендаціям «Лабораторная диагностика гнойно-воспалительных заболеваний, обусловленных аспорогенными анаэробными микроорганизмами» (Харків, 1985). Висів слизу із геніталій здійснювали на ряд діагностично_діференційних середовищ: жовточно-сольовий, кров'ячий, шоколадний агари, середовища Ендо, Плоскірєва, Сабуро, тіогліколеве та середовище MRS для лактобацил. Ступінь мікробної контамінації визначали методом висіву на середовища, які дозволяють виявити максимально можливий спектр аеробних та анаеробних бактерій.

    Ідентифікацію лактобактерій, пептострептококів, бактероїдів, пептококів проводили за культуральними, морфологічними та тинкторіальними властивостями. Після підрахування колоній отримані дані перераховували в десятичні логарифми щодо кількості мікробнихклітин. Діагностику хламідіозу здійснювали люмінесцентним та імуноферментним методами (тест-системи «Хламі-Бест», Новосибірськ) та методом бактеріоскопії. Мікоплазми (уреаплазми) виявляли імунофлюоресцентним та культуральним методом шляхом висіву матеріалу в середовище з плаценти з урахуванням проби на уреазу.

   Дослідження методом ПЛР виконувались в лабораторіях, ліцензованих МОЗ України та акредитованих Укрметртестстандартом за допомогою тест-систем для ампліфікації гомологічних фрагментів ДНК хламідій та мікоплазм.

    На другому етапі наукової роботи був проведений аналіз 11 000 індивідуальних карток жінок із специфічним та неспецифічним вагінітом. Цей матеріал було зібрано у широкомасштабному дослідженні «Поліклінічне дослідження ефективності застосування препаратів Хемоміцин® (капсули по 250 мг) та Гексикон® (супозиторії вагінальні) при лікуванні неспецифічних та специфічних вагінітів», у якому приймали участь понад 300 акушерівгінекологов із різних регіонів України.
Організаційно-методична підтримка дослідження здійснювалася представництвом ВАТ «Нижегородський хіміко-фармацевтичний завод».

   Завданням математичного аналізу було дослідження динаміки стану здоров'я пацієнтів в процесі лікування, а також чутливість зміни (поліпшення) симптомів при дії препаратів. Результати обстеження пацієнток з вагінітами в динаміці лікування заносились в індивідуальні реєстраційні карти, які в подальшому накопичувались у вигляді електронних таблиць за допомогою програми «Microsoft Excel» для подальшої статистичної обробки в середовищі пакету «Statistica 6.0». Серед інших проявів вагінозу враховувалися такі симптоми:
• наявність патологічних виділень;
• запах;
• характер патологічних виділень;
• свербіння;
• печія;
• гіперемія;
• наявність епітеліальних клітин;
• наявність лейкоцитів в полі зору;
• показники бактеріоскопії виділень;
• показники бактеріологічного дослідження та ідентифікація збудника.

    Вираженість якісних показників зазначалися у ранговій шкалі від 3-х до 4-х градацій, кожна з яких носила переважно якісну вербальну оцінку (наприклад, для симптому «гіперемія» градації позначалися як «сильна гіперемія»; «помірна гіперемія»; «відсутність гіперемії»).

    Кількісні градації використовувались для епітеліальних клітин (ні, 1–3 п/з, 4–5 п/з, 6–10 п/з) і лейкоцитів (ні; 1–4 п/з; 5–10 п/з; повне п/з). Реєстрація вираженості симптомів здійснювалася при першому звертанні (1-й візит), на 7–10-й день після початку лікування (2-й візит) і на 21–30-й день (3-й візит).

    Математична обробка проводилася за допомогою двох взаємодоповнюючих методик. Перша методика полягала в процентному аналізі і розрахунку таблиць взаємопов'язаності для початкових рангових даних, друга передбачала перехід від початкових вербальних даних до їх кількісного вираження і подальшого застосування кореляційного і регресійного аналізу.

    Відповідно до першого підходу для всіх симптомів були побудовані таблиці рівня вираженості симптомів для кожного візиту. Результати дослідження оброблялися з урахуванням статистичних критеріїв ксі-квадрат (χ2), коефіцієнта рангової кореляції Спірмена (rs), а також відповідних значень вірогідностей (р).

Результати досліджень та їх обговорення

   Обстежені жінки знаходились в активному репродуктивному віці 18–42 років (середній показник — 28,6±4,2 років). Тривалість захворювання коливалася у межах 2–7 років (5,9±0,9 років) із частими рецидивами, особливо в осінньо-весняний період. На періодичний біль внизу живота та у крижах скаржилися 31 (62%) жінка, на постійний біль — 9 (18%), лише 7 (14%) хворих пов'язували біль з менструацією. У 38 (76%) пацієнток відмічались білі, які носили постійний характер та мали неприємний запах, у 13 (26%) — свербіж в області зовнішніх статевих органів. Порушення менструального циклу виявлено у 5 (10%) жінок, із них у 3 (6%) — альгодісменорея, у 2 (4%) — олігоменорея, неплідність відмічалася у 19 (38%) пацієн_
ток, із них у 9 (18%) — первинна, у 10 (20%) — вторинна.

   Серед 50 опитаних жінок 30 (60%) пов'язували захворювання з початком статевого життя, 3 (6%) — з переохолодженням, 6 (12%) — з абортом.

    В анамнезі лише у 23 (46%) жінок проводилася протизапальна терапія, із них у 31 (62%) після лікування покращення самопочуття не відмічалось. Що стосується шлюбного паритету, то 10 (20%) жінок були незаміжні, 30 (60%) перебували в першому та 10 (20%) — у повторному шлюбі.

   У 36 (72%) обстежених жінок був виявлений хронічний двобічний сальпінгіт, який поєднувався із спайковим процесом органів малого тазу, у 4 (8%) — із синдромом полікістозних яєчників, у 4 (8%) — з фіброміомою матки, у 9 (18%) — з генітальним ендометріозом. При огляді в дзеркалах у 29 (58%) жінок слизова піхви була гіперемована, у 4 (8%) — зерниста і плямиста, у 6 (12%) був діагностований ендоцервіцит, у 9 (18%) — ерозія шийки матки.

   При бактеріологічному дослідженні біоценозу статевих шляхів жінок з вагінітом хламідіоз був виявлений у 7 (14%) пацієнток, мікоплазмоз — у 13 (26%), уреоплазмоз — у 9 (18%), у решти жінок відмічалася неспецифічна змішана інфекція.



   Оцінка біоценозу піхви у жінок з бактеріальними інфекціями свідчила про суттєві дисбіотичні зміни мікроекології (табл. 1). При обстеженні асоціації різних видів умовно-патогенної мікрофлори було виявлено у 36 (72%) хворих. До складу асоціацій входили стафілококи, стрептококи, ентеробактерії, коринебактерії, псевдомонади.

   Достатньо часто висівались мікроорганізми (гемолітичний стафілокок, золотистий стафілокок, кишкова паличка з гемолітичними властивостями), які мали патогенні властивості. Концентрація виділеної умовно-патогенної мікрофлори у обстежених хворих до лікування досягала діагностичного рівня lg4,3–4,9 КУО/мл.

    У жінок з бактеріальною етіологією патогенний стафілокок у вигляді чистої культури виявили у 5 (10%) хворих, в асоціації з стрептококом — у 3 (6%), з кишковою паличкою — у 6 (12%), з грибковою флорою — у 8 (16%).

     У цій групі гемолітичний епідермальний стафілокок був виділений у вигляді монокультури у 8 (16%) пацієнток, в асоціації з стрептококом — у 12 (24%), з кишковою паличкою — у 7 (14%), з грибковою флорою — у 12 (24%). Відомо, що велике прогностичне значення має зниження показників контамінації піхви у хворих жінок лактобацилами. Під час обстеження відсутність лактобацил зареєстровано у 27 (54%) пацієнток, у інших було зареєстровано зменшення їх концентрації до lg3,3 КУО/мл.



     Проведені після закінчення курсу терапії бактеріологічні дослідження засвідчити, що у жінок з вагінітами в цілому
зменшився спектр виділеної умовно-патогенної мікрофлори (табл. 2). Так, частота виявлення двох- або трьохкомпонентних асоціацій знизилася від 72 до 22% випадків. До складу асоціацій з меншою частотою входили гемолітичні форми кокової мікрофлори та кишкової палички. Аналіз отриманих даних показав, що концентрація коків та ентеробактерій знизились до lg3,1–3,8 КУО/мл і наближалась до показників у здорових осіб.



    Під впливом лікування серед жінок з вагінітами зменшилася кількість випадків виявлення грибів роду Candida. Частота їх висіву знизилась від 49 до 10%, а кількість не досягала діагностичної концентрації — lg 3,2 КУО/мл (табл. 3). Таким чином, підсумовуючи результати оцінки впливу запропонованого комплексу терапії жінок з вагінітами, слід констатувати його високу ефективність щодо елімінації патогенної мікрофлори. Поряд із цим, у жінок, які отримали запропоновану терапію, поліпшилася динаміка контамінації статевих шляхів нормальною мікрофлорою, нормалізувались показники висівання умовно-патогенної мікрофлори та грибів роду Candida. Загалом, клінічне одужання та мікробіологічна санація були зареєстровані у 47 (94%) пацієнток.


   За результатами аналізу 11 000 індивідуальних карт жінок з специфічним та неспецифічним вагінітами були отримані наступні результати, зокрема, вдалося визначити залежність максимальної вираженості симптомів від
порядкового номера візиту до лікаря (табл. 4).




    Згідно даних табл. 4, у жінок із вагінітами спостерігалася позитивна динаміка щодо вираженості симптомів захворювання: за винятком виділень вираженість симтоматики в процесі лікування зменшилася практично до нуля. Така залежність для всіх симптомів з максимально високою достовірністю (р<0,001) підтверджувалася за допомогою розрахованих статистичних критеріїв (табл. 5), а також відповідними оцінками лікаря і самооцінками пацієнток. Зміна стану просто як «поліпшення» відмічалися ними в 13,8% випадків, а «виражене поліпшення» — в 86,2% випадків.

   На наступному етапі обробки отриманих результатів дослідження було виконане оцифрування градацій всіх симптомів за допомогою методів експертного оцінювання.

   В результаті якісним показникам були привласнені ранги градацій в діапазоні від «0» до «1» (наприклад, 0; 0,3; 0,7; 1,0), для кількісних показників ці ранги були розраховані в тому ж діапазоні.



   Динаміка змін проявів захворювання оцінювалася за допомогою кореляційного і регресійного аналізу. У табл. 6
представлені основні результати такої обробки. Показники коефіцієнтів парної кореляції (r) для всіх симптомів були достовірні на найвищому рівні значущості (р<0,001), що свідчить про безперечне зменшення ступеня їх вираженості в ході лікування. Представлені в табл. 6 значення рангів цієї динаміки (R) дають можливість проаналізувати достовірність зменшення проявів вагініту з часом. Так, найвиразніше позитивна динаміка відмічалася щодо проявів показників гіперемії і печії, а найменше — щодо характеру виділень. У табл. 6 також наведені значення мінімального (Tmin) і максимального (Тmax) термінів достовірного нівелювання симптоматики захварювання. У першу чергу (гарантовано — на 14-й день), змінювався характер виділень, а до 24-го дня терапії з вірогідністю 99,9% ліквідовувалися усі симптоми вагініту у жінок, які у комплекс терапії отримували препарати Хемоміцин® і Гексикон®.

Висновки

1. Проведене клінічно-лабораторне дослідження свідчить про високу ефективність комплексного застосування препаратів Хемоміцин® і Гексикон® при лікуванні жінок з неспецифічними і специфічними вагінітами, що підтверджувалося значним поліпшенням клінічної картини захворювання, зниженням обсіменіння статевих шляхів мікрофлорою, за даними клінічного та бактеріологічного аналізу, а також задовільними віддаленими результатами лікування.
2. Комплексне застосування препаратів Хемоміцин® і Гексикон® добре переноситься хворими і не викликає побічної дії.
3. Враховуючи доведену високу ефективність щодо широкого спектру збудників, безпеку (незначну частоту розвитку побічних ефектів), а також комплаенс (можливість дворазового перорального застосування протягом доби, незалежно від часу прийому їжі, приємний смак, короткий курс терапії), комплексне застосування Хемоміцину® і Гексикону® може використовуватись в якості препаратів вибору при комплексному лікуванні жінок з неспецифічними і специфічними вагінітами в системі заходів планування сім'ї, як в умовах стаціонару, так і на амбулаторно-поліклінічному етапі.
4. Проведена статистична обробка даних 11 000 індивідуальних реєстраційних карт жінок, які брали участь у дослідженні, переконливо свідчить про ефективність комплексного призначення препаратів Хемоміцин® і Гексикон®, що дозволяє рекомендувати їх до найширшого застосування в практику лікування неспецифічних і специфічних вагінітів.

ЛІТЕРАТУРА
1. Кира Е.Ф. Инфекции и репродуктивное здоровье. Клинические проявления инфекционных заболеваний влагалища, включая СТЗ // Журн. акушерства и жен. болезней. — 1999. — № 3. — С. 51–53.
2. Мавров Г.И., Нагорный А.Е. Применение макролидов в дерматовенерологии // Клин. антибиотикотерапия. — 2002. — № 5. — С. 15–17.
3. Основні результати діяльності акушерсько_гінекологічної служби України у 2003 році (ситуаційний аналіз) / Дудіна О.О., Жилка Н.Я., Піотро_вич Л.М. та ін. // Здоровье женщины. — 2004. — № 3. — С. 9–19.
4. Порівняльний кількісний аналіз показників мікробіоценозу різних біологічних середовищ у жінок з вірусно-бактеріальною та бактеріальною етіологією запальних процесів геніталій / Вовк І.Б., Ревенько О.О., Борисюк О.Ю. та ін. // Здоровье женщины. — 2005.— № 3 (23). — С. 79–82.
5. Прилепская В.Н. Особенности инфекционных процессов нижнего отдела половых путей. Возможности терапии препаратами для локального применения // Гинекология. — 2000. — № 2 (2). — С. 22–27.
6. Rubinstein E. Comparative safety of the different macrolides // Int. J. of Antimicrobial Agents. — 2001. — V. 18. — P. 71–76.

Ключові слова: специфічні та неспецифічні вагініти, мікробіоценоз, протизапальне лікування, макролідний антибіотик Хемоміцин®, вагінальні супозиторії Гексикон®.
Ключевые слова: специфические и неспецифические вагиниты, микробиоценоз, противовоспалительное лечение, макролидный антибиотик Хемомицин®, влагалищные суппозитории Гексикон®.
Key words: specific and nonspecific vaginitis, microbiocenosis, antiinflammatory treatment, makrolyd antibiotic of Hemomicyn®, vaginal supositorium Hexicon®.




:
.

:
http://old.medexpert.org.ua/modules/myarticles/article_storyid_399.html

:


.
.