Лечение предменструального синдрома препаратом на основе сухого экстракта авраамова дерева

: 2009/12/10 | : Здоровье женщины

В.Н. Прилепская, А.В. Ледина, А.В. Тагиева, Ф.С. Ревазова
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, г. Москва, РФ

Резюме. Изучена эффективность и переносимость препарата Циклодинон при лечении женщин репродуктивного возраста, страдающих предменструальным синдромом средней и тяжелой форм. Показано, что Циклодинон, созданный на основе экстракта авраамова дерева, является эффективным и приемлемым средством для лечения предменструального синдрома.

Резюме. Вивчена ефективність і переносимість препарату Циклодинон при лікуванні жінок репродуктивного віку, які страждають на передменструальний синдром середньої та тяжкої форм. Показано, що Циклодинон, створений на основі екстракту авраамова дерева, є ефективним і прийнятним засобом для лікування передменструального синдрому.

Summary. It was studied the effectiveness and survivability of the Cyclodynon medication in treating of women of reproductive age with premenstrual syndrome of medium and hard forms. It is shown that Cyclodynon produced on the base of the lilac chaste tree dry extract is effective acceptable mean for the premenstrual syndrome treatment.

 Предменструальный синдром (ПМС) — распространенная патология [1], частота которой колеблется в широких пределах — от 25 до 90% [2, 3] причем 2–19% женщин страдают тяжелыми формами ПМС [1, 4].

    Для терапии ПМС используются ингибиторы пролактина гестагены и гормональные контрацептивы, витамины, диуретики, антидепрессанты, а также психотерапия, физические факторы, лечебная физкультура, фитопрепараты.

    Созданные на основе лекарственных растений препараты лучше переносятся, реже вызывают серьезные неблагоприятные явления и аллергические реакции, при этом по эффективности они сравнимы с современными лекарственными препаратами.

   Наиболее часто из растительных препаратов для лечения ПМС применяются препараты, приготовленные из авраамова дерева. Плоды этого растения содержат иридоиды и флавоноиды, а листья и цветки — соединения, по структуре сходные со структурой половых гормонов, а по механизму действия — с желтым телом [11–13]. Входящие в состав экстракта авраамова дерева бициклические детерпены и другие активные компоненты обладают допамин-, холинергической, пролактинингибирующсй, слабой эстрогенной активностью, они могут связывать опиоидные рецепторы, â-эндорфины [13 18].

    Допаминергический эффект экстракта авраамова дерева исследовался и был подтвержден в эксперименте на животных и в клинических испытаниях [8, 16].
   Важно, что при использовании экстракта авраамова дерева снижение продукции пролактина происходит без прямого воздействия на уровень ФСГ и прогестерона [14].

    В гинекологии препараты, содержащие экстракт авраамова дерева, рекомендуется применять для лечения циклической масталгии, фиброзно-кистозной мастопатии, нарушений менструального цикла, ПМС [19–25].

   Научная, основанная на данных клинических исследований оценка эффективности экстракта авраамова дерева при лечении гинекологической патологии стала возможной также относительно недавно.

   Целью исследования явилось изучение эффективности и переносимости препарата Циклодинон** при лечении женщин репродуктивного возраста, страдающих средней тяжести и тяжелыми формами ПМС. Исследование было начато в октябре 2003 г. и проводилось в соответствии с международными стандартами качественной клинической практики (ICH-GCP), Хельсинкской декларации и было одобрено Комитетом по этике при Федеральном агентстве контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и Этическим комитетом Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН. Мониторирование исследования проводилось в соответствии с требованиями ICN-GCP Guidelines. Дизайн исследования: проспективное открытое несравнительное моноцентровое (фаза IV).

   Дизайн исследования. Исследование продолжалось приблизительно 6 менструальных циклов и включало два этапа. Длительность I этапа (период включения) составила приблизительно 3 мес. До начала исследования женщины трижды посетили исследовательский центр с визитами, на основании которых оценивалась степень тяжести ПМС, определялись критерии включения и исключения.

   На скрининговом визите пациенткам были разъяснены цель, задачи исследования, женщины подписали информированное согласие, кроме того, были даны разъяснения и рекомендации по правильному заполнению документации.

   Трижды, до начала исследования (визит 1), до начала лечения (визит 3) и после окончания лечения (визит 4) пациентки заполняли шкалу самооценки опросника симптомов предменструального напряжения (СПМНопросника), которая представляет опробованную психологическую анкету [29] для оценки жалоб и включает 36 эмоциональных и соматических симптомов с возможными вариантами ответов «да/нет». В исследование были включены пациентки, у которых при заполнении опросников количество ответов «да» было >18.

   Кроме того, во время всего периода исследования пациентки ежедневно заполняли стандартизованные ПМСдневники, в которых самостоятельно оценивали 18 симптомов ПМС (перепады настроения, депрессия, раздражительность, беспокойство, вспыльчивость, приступы плаксивости, отеки конечностей, нагрубание молочных желез, боли в молочных железах, вздутие живота, боли внизу живота, в пояснице, головная боль, усталость, изменение
аппетита, тяга к сладкому/соленому, бессонница) (табл. 1).

   Интенсивность симптомов оценивалась по 4-балльной шкале. Для определения тяжестиПМС и эффективности лечения подсчитывали средний суммарный показатель этих симптомов за первые 7 дней цикла и за 7 дней перед менструацией (лютеиновая фаза). В каждом цикле баллы вносились в специально разработанную для исследования Ехсеl-программу. В исследование были включены только те пациентки, у которых разница баллов в течение указанных 7 дней 1-й и 2-й фаз менструального цикла была выше 16 баллов (рис. 1).



   Длительность II этапа (период лечения) составила 3 менструальных цикла. Пациентки ежедневно принимали препарат и заполняли дневники. Контроль осуществлялся путем телефонных контактов, а также во время заключительного визита после окончания лечения. Женщины посещали врачей в 1–3-й дни менструального цикла; все изменения состояния за время наблюдения фиксировались в медицинских документах, неблагоприятные явления расценивались как осложнения или побочные эффекты.

   В случае, если пациентка досрочно выбывала из исследования, оценка показателей ПМС-дневников и СПМН-опросников производилась по LOGF-принципу (last–observation–carried–forward principle), т.е. при заполнении пропущенные данные были заменены наихудшей возможной оценкой. Таким образом, осуществлялась консервативная стратегия в отношении оценки данных.

   Критерии включения/исключения. В период набора с целью определения соответствия пациенток критериям включения/исключения все женщины прошли обследование, которое включало тщательный сбор анамнеза, проведение клинического и биохимического анализов крови, анализ мочи, УЗИ органов малого таза и молочных желез, гинекологическое обследование. Клинически значимые отклонения от нормативных показателей выявлены не были.

   В исследование были включены пациентки, которые соответствовали следующим критериям: возраст 18–45 лет; отсутствие серьезной соматической патологии; продолжительность большинства менструальных циклов в течение 12 мес. 28–32±2 дня; наличие подписанного пациентками информированного согласия; наличие заполненной шкалы самооценки СПМН_опросника с суммой баллов >18.

   Критерии исключения из исследования: прием в течение 6 предыдущих месяцев гормональных контрацептивов, гормонов гипоталамуса, гипофиза и их ингибиторов, нейролептиков и антидепрессантов, ингибиторов обратного захвата серотонина, ингибиторов пролактина; любое психиатрическое лечение; наличие эндокринных заболеваний (сахарный диабет, гиперпролактинемия (>20 нг/мл), гипо/гипертиреоз, опухоль гипофиза); хронические заболевания почек, печени, язва желудка в активной стадии, синдром мальабсорбции, гиперсекреция желчных кислот; эндометриоз, заболевания молочных желез, галакторея, беременность, кормление грудью, желание забеременеть; предшествующее началу исследования хирургическое лечение, любое лечение ПМС в период набора.

Материал и методы исследований

    Для проведения статистического анализа было необходимо оценить эффективность лечения у 100 пациенток из 120 отобранных. По разным причинам из исследования выбыли 20% женщин.

    Для оценки эффективности лечения было использовано несколько шкал, и лечебный эффект показал á=0,05 со статистической значимостью 95%.

    Для оценки эффективности препарата главный показатель эффективности (первичная конечная точка) определялся по изменению средних суммарных показателей ПМС-дневников после 3 циклов лечения в сравнении с соответствующими показателями до лечения. С этой целью каждые 7 дней перед менструацией суммировались результаты 18 симптомов, указанных в ПМС-дневнике в баллах. Средний суммарный показатель этих 7 дней, рассчитанный исходном цикле и в последнем, 3-м цикле лечения, был взят для сравнения и оценки результатов лечения.

    Второстепенными показателями эффективности (вторичные конечные точки) являлись несколько параметров.

1. Изменения средней суммарной величины (средняя арифметическая от суммы баллов) ПМС-дневников после 1-го и 2-го менструальных циклов в период лечения в сравнении с исходным состоянием. Подсчет разницы значений до и после лечения был аналогичным оценке первичной конечной точки (Ä цикл 0 — цикл 1 и Ä цикл 0 — цикл 2 соответственно).
2. Доля респондентов, рассчитанная на основе ПМС-дневников после 3 мес. лечения. При этом пациентка определялась как респондер, если у нее на фоне лечения наблюдалось клиническое улучшение и, по данным оценки дневников, средний суммарный показатель после
3 циклов лечения уменьшился на 40% и более в сравнении с исходными данными.
3. Изменение среднего суммарного показателя шкалы самооценки СПМН-опросника после 3 циклов лечения в сравнении с исходными данными.
4. Доля респондеров, рассчитанная на основе шкалы самооценки СПМН-опросника после 3 циклов лечения.

   Схема лечения. Всем пациенткам был выдан препарат Циклодинон («Bionorica AG», Германия) в таблетках, покрытых оболочкой, расфасованных по 130 таблеток в бутылки из темного стекла. Каждая таблетка содержала 40 мг экстракта Vitex agnus castus. Препарат принимался ежедневно по 1 таблетке в течение 3 менструальных циклов (около 3 мес.).

Результаты и их обсуждение

   В период отбора пациенток для предварительного определения соответствия критериям включения/исключения была опрошена 161 женщина, из них 21 пациентка на этапе предварительного опроса не вошла в исследование (прескрининговые потери).

   Из 140 пациенток, подписавших информированное согласие, 19 пациенток также были исключены из исследования в связи с тем, что 15 — не соответствовали критериям включения/исключения, 1 пациентка не явилась для получения препарата, 3 — прекратили исследование вследствие завершения набора. После обследования и предварительной оценки дневников лечение было назначено 121 пациентке с подтвержденным диагнозом ПМС.

    Позднее в связи с нарушением протокола (неправильное заполнение дневников) 3 женщины были исключены из статистического анализа. Таким образом, эффективность лечения оценивалась у 118 пациенток. Полностью завершили исследование 106 пациенток (12 выбыли в связи с возникшими неблагоприятными явлениями).



   К началу исследования средний возраст пациенток составил 29,7±7,2 года, большинство (99%) пациенток не курили и все включенные в исследование не принимали регулярно алкоголь (табл. 2). Основная оценка эффективности проводилась, поданным ПМС-дневников, путем сравнения интенсивности 18 симптомов, выраженных в баллах. Средние суммарные показатели дневников после 1, 2, 3 циклов в сравнении с исходными данными указывали на то, что в процессе лечения выраженность жалоб постепенно уменьшалась.

   Так, средний суммарный показатель перед началом лечения (исходные данные) варьировал от 10,9 до 47,9 балла и в среднем составил 22,8±6,6 балла, а после лечения показатель снизился примерно до середины исходного уровня — от 0,0 до 35,9 балла и в среднем составил 10,2±8,0 балла.



   Следующим оцениваемым показателем было определение количества женщин, у которых наступило клиническое улучшение на фоне терапии, рассчитанное на основе ПМС_дневников после 3 мес. лечения (рис. 2). У 28,8% женщин через 1 мес. отмечен положительный эффект от лечения, что отразилось в уменьшении суммарного показателя ПМС-дневников. К окончанию лечения 67,8% имели значительное клиническое улучшение состояния, средний суммарный показатель по ПМС-дневникам снизился на 40% и более по сравнению с исходным (вторичная конечная точка).
По данным СПМН-опросников, после 3 циклов лечения у 70 (59,3%) пациенток произошло значительное улучшение состояния (рис. 3).



    Оценка безопасности препарата проводилась по определению частоты и интенсивности побочных эффектов и являлась одной из основных задач исследования. Побочные реакции и неблагоприятные явления различной степени выраженности на фоне лечения наблюдались у 30 (24,8%) из 121 пациентки, включенных в фазу лечения. Все неблагоприятные явления фиксировались в медицинских документах (в дневниках, в амбулаторных картах, индивидуальных регистрационных формах).

    В связи с побочными реакциями, которые были расценены как возникшие вследствие приема препарата, 12 (9,9%) пациенток досрочно прекратили его прием и были исключены из исследования, а 18 (14,9%) пациенток продолжили лечение и полностью завершили исследование. Серьезные побочные реакции в период терапии не были зарегистрированы ни у одной женщины.

    При детальном изучении характера побочных эффектов и неблагоприятных явлений, возникших во время лечения (вне зависимости от связи с приемом препарата), было установлено, что у пациенток преобладали различные гастроинтестинальные симптомы (42,4% из числа всех неблагоприятных явлений), такие как боли в животе, диарея, метеоризм и др. Следующими по частоте симптомами были головная боль (24,2%), кожно-аллергические реакции (зуд, покраснение; 15,2%).

   Степень выраженности большинства (69,7%) неблагоприятных явлений из всех зарегистрированных была слабой или умеренной. При этом 68,2% из обнаруженных неблагоприятных явлений были расценены пациентками как не связанные с лечением, и только 1/3 (31,8%) неблагоприятных явлений из зарегистрированных пациентки считали как возможно или вероятно связанные с приемом препарата (табл. 3).



   Большинство побочных реакций и неблагоприятных явлений (50%) возникли в течение 1-го месяца приема препарата, впоследствии их частота снизилась и во 2-м цикле лечения составила 16,7%, в 3-м цикле — 22,7% (из всех возникших неблагоприятных явлений).

   Проведенное в соответствии с международными стандартами надлежащей клинической практики исследование подтвердило эффективность препарата Циклодинон при лечении средней тяжести и тяжелых форм ПМС. При этом диагноз был подтвержден оценкой дневников, которые женщины самостоятельно заполняли ежедневно в течение 2 менструальных циклов перед началом обследования и лечения.

   Эффективность авраамова дерева при лечении ПМС подтверждена рядом клинических исследований [19,20,27]. Показана эффективность препаратов, созданных на основе экстракта авраамова дерева, при лечении циклической масталгии,ПМС, а также при нарушениях менструального цикла [26, 30, 31]. Во всех проведенных ранее исследованиях эффективности препаратов, созданных на основе экстракта авраамова дерева, которые назначались с целью лечения масталгии, было выявлено уменьшение болезненности молочных желез, длительности периода перед менструацией, когда пациентки испытывали боль или дискомфорт в молочных железах в течение курса лечения, начиная уже с 1-го цикла приема препарата [20, 26, 27].

   Отличие проведенного нами исследования состояло в том, что в группу наблюдения впервые были включены пациентки, страдающие умеренно выраженными и тяжелыми проявлениями ПМС.

    По этическим соображениям и ввиду серьезности и тяжести заболевания настоящее исследование проводилось без плацебо-контроля, что явилось недостатком данного исследования, однако не противоречило принципам надлежащей клинической практики (GCP). Тем не менее, дальнейшие исследования эффективности экстракта авраамова дерева при лечении ПМС тяжелого течения планируется проводить с группой плацебо по специально разработанному протоколу.

    При оценке эффективности лечения (первичная конечная точка) были получены статистически достоверные изменения средних суммарных показателей ПМСдневников после 3 менструальных циклов лечения по сравнению с исходными данными. Было выявлено постепенное уменьшение выраженности симптомов на фоне лечения экстрактом авраамова дерева. Более значимое и достоверное уменьшение тяжести течения ПМС выявлено у пациенток, продолжающих лечение по меньшей мере в течение 3 циклов.

    При изучении безопасности экстракта авраамова дерева неблагоприятные явления в течение всего курса терапии были зарегистрированы в общей сложности у 30 (24,8%) пациенток, получавших лечение, и только 13 (10,7%) пациенток связали возникшие неблагоприятные явления (не безусловно, а возможно или вероятно) с приемом изучаемого препарата. За весь период лечения, который составил примерно 3 мес., было зарегистрировано 66 случаев неблагоприятных явлений, из которых 21 случай был связан врачами с приемом Циклодинона, т.е. 17,8% женщин, получавших лечение, имели по одному неблагоприятному явлению легкой степени тяжести.

   При этом преобладали разные гастроинтестинальные симптомы (42,4% из числа всех неблагоприятных явлений), головная боль (24,2%) и кожно-аллергические реакции (15,2%).

   Кожные реакции, нарушения функции желудочно-кишечного тракта — известные, но не частые побочные эффекты, возникающие при лечении экстрактом авраамова дерева [15]. Следует учитывать, что при приеме синтетических допаминергических препаратов возможно возникновение вегетативных расстройств, таких, как сухость во рту, утомляемость, тахикардия, нарушения сна; желудочно-кишечных симптомов — тошнота, боли в эпигастрии, а также головной боли, моторного возбуждения и др. [9]. При лечении экстрактом авраамова дерева (Циклодиноном) ни у одной пациентки не возникли серьезные неблагоприятные явления или побочные реакции, а возникшие встречались не чаще, чем в популяции при приеме других лекарственных препаратов. Учитывая отсутствие серьезных или выраженных побочных эффектов, можно сделать вывод, что созданные на основе экстракта авраамова дерева препараты являются безопасными эффективными средствами, показанными при лечении ПМС. Те пациентки, у которых не произошло изменения состояния на фоне лечения экстрактом авраамова дерева, а также пациентки, которые прекратили исследование в связи с возникшими неблагоприятными явлениями, нуждаются в альтернативной терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Sterneld B., Swindle R., Chawla A. et al. // Obslet. Gynecol. — 2002. — V. 99. — P. 1014—1024.
2. Singh B.B., Berman B.M., Simpson R.L. et al. // Am. J. Health Med. — 1998. — V. 4. — P. 75—79.
3. Stelner M. // J. Psychiatry Neurosci. — 2000. — V. 45. — P. 459—468.
4. Wittchen H.U., Becker E., Liebt R. et al. // Psychol. Med. — 2002. — V. 32. — P. 19—132.
5. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disoders. — 4th ed. — Washington, DC // Am. Psychiat. Ass. — 1994.
6. Ho K.Y., Thorner M.O. // Drugs. — 1988. — V. 36. — P. 67—82.
7. Mansel R.E., Dogliotti L. // Lancet. — 1990. — V. 27. — P. 190—193.
8. Kilicdag E.B., Tarlm E., Bagis T. et al. // Int. J. Gуn. Obstet. — 2004. — V. 85. — P. 292—293.
9. Регистр лекарственных средств России (энциклопедии лекарств). — М., 2002. — T. 9. — C. 170—171.
10. Pravidel. — Novartis Pfarma GmbH Germany, 2004.
11. Brickell C. (ed.). — London: Dorling Kindersley, 1989.
12. Du Mee V.A.C. // Aust. J. Med. Herbalism. — 1993. — V. 5. — P. 63—65.
13. Chrixtoffel V., Spengler В., Abel G. et al. Proceedings of the 6th Annual Symposium on complementary. — Health Care UK. — 199 p.
14. Jany H., Christoffel V., Spengler B. et al. — Phytotherapie (Munclicn), 1999.
15. Men P.O., Gorkow C., Schrodter A. el al. // Exp. Clin. Endocr. Diabet. — 1996. — V. 104, №6. — P. 447—453.
16. Wuttke W., Gorkow Ог., Jarry H. — Darmstadt: Steinkopff Verlag, 1995. — P. 81—91.
17. Hoberg E. Swiss Federal Institute of Technology. — Zurich, 1999.
18. Brugisser R., Barkanl W., Simmen U., Schaffner W. // Phytotherapie. — 1999. — V. 20, №3. — P. 154—158.
19. LaurUzen Ch., Reuter H.D., Repges R. et al. // Phytomedicine. — 1997. — V.4. — P. l83—189.
20. Wuttke W., Splitt G., Gorkuw C., Sieder C. // Geb. Fra. — 1997. — V. 57. — P. 569—574.
21. Propping D., Katiprke Т., Belkien L. // Therapiewoche. — 1988. — V. 38. — P. 2992—3001.
22. Liebl A. // Gynacology. — 1992. — V.5. — P. 147—154.
23. Coeugniet E., Elek E., Kuchnast R. // Arztez Naturheilverf. — 1986. — V. 27. — P. 619—622.
24. Dittmar F.W., Bohnert K._J., Peelers M. et al. // Gynakology. — 1992. — V.5. — P. 60—68.
25. Peters_Welte C., Albrecht M. // Gynakology. — 1994. — V.7. — P.49.
26. Halaska M., Beles P., Gorkow C, Sieder C. // Breast. — 1999. — V.8, №4. —P. 175—181.
27. Schellenberg R. // BMJ. — 2001. — V. 322. — P. 134—137.
28. Almaca M., Kumru S., Teican E. // Human Psychopharmacol Сlіn. Exp. — 2003. — V.18. — P.191—195.
29. Steiner M., Haskett R.F., Carroll B.J. // Acta Psychiat Scand. — 1980. —V. 62. — P. 177—190.
30. Meaner R. // Kassenarzt. — 1992. — V.7. — P.51—59.
31. Mortola J.F. // Drug. — 1994. — V. 10. — P. 160—169.

Ключевые слова: предменструальный синдром, Vitex agnus castus, авраамово дерево, прутняк, Циклодинон.
Ключові слова: передменструальний синдром, Vitex agnus castus, авраамово дерево, прутняк, Циклодинон.
Key words: premenstrual syndrome, vitex agnus castus.




:
.

:
http://old.medexpert.org.ua/modules/myarticles/article_storyid_416.html

:


.
.