Вступ

   Поширеність імунодефіцитних станів (ІДС), проявом яких є атиповий ускладнений перебіг багатьох захворювань, сприяє пошуку нових діагностичних програм з метою раннього виявлення ІДС [1]. Досягнення сучасної клінічної генетики та імунології дозволяють у багатьох випадках встановити нозологічну форму спадково зумовленого імунодефіцитного захворювання, скласти програму лікування та реабілітації хворої дитини та запобігти повторному народженню в даній сім'ї дітей з аналогічним захворюванням.

   Найуспішнішою є діагностика імунодефіцитних захворювань, які мають характерні клініко-фенотипові маркери. До таких захворювань насамперед належить синдром Ніймеген.

   Синдром Ніймеген є рідкісним аутосомно-рецесивним захворюванням, що виникає в результаті порушення репарації ДНК. Захворювання було вперше описане в 1981 р. Найчастіше ця патологія зустрічається в країнах

    Східної Європи (Польща, Чехія, Україна). В основі цього ІДС лежить мутація гена NBS1, розташованого на 8 хромосомі (8q21). Захворювання має аутосомно-рецесивний тип успадкування. Ген NBS1 кодує нібрин — білок, що бере участь у процесах репарації ДНК, контролює процеси мітозу. Порушення репарації веде до нагромадження ушкоджень ДНК і до розвитку імунодефіциту, злоякісних новоутворень. Відмічається підвищена схильність до ушкоджень 7 і 14 хромосом, що несуть гени Т-клітинного рецептора, важких ланцюгів молекул імуноглобулінів.

     Більше ніж у 90% випадків у хворих в обох локусах відмічається однакова мутація гена NBS1, (657del5, або «Слов'янська мутація»). Описано 7 інших мутацій цього гена. У всіх випадках пацієнти були гетерозиготами.

     В клінічній картині для всіх дітей характерні: мікроцефалія, яка виявляється з моменту народження і прогресує з віком; інші ураження головного мозку (субарахноїдальні кісти, агенезія мозолистого тіла, гідроцефалія); «птахоподібний» вигляд обличчя — на фоні мікроцефалії відзначається низьке чоло, вилиці, що виступають, великий ніс, порівняно великі і диспластичні вуха; затримка фізичного розвитку; у підлітків затримка формування вторинних статевих ознак; інтелект у молодших дітей відповідає віку, згодом наростає олігофренія; порушення пігментації шкіри у вигляді плям кольору «кави з молоком», вітиліго спостерігаються у більше половини пацієнтів (виявляється від 2 до 5 плям неправильної форми); інколи є телеангіектазії, розташовані переважно на спині, множинні пігментні невуси, капілярні чи кавернозні гемангіоми; у дітей раннього віку волосся рідке, але з віком ріст волосся нормалізується, характерною є передчасна сивина; аномалії розвитку інших органів і систем. Проявами імунодефіциту є рецидивні інфекції дихальних шляхів зі схильністю до хронізації і формування бронхоектазів. Часто спостерігаються рецидивні інфекції нирок, сечовидільних шляхів, кишкові інфекції. Опортуністичні інфекції зустрічаються рідко.

    Найчастішою причиною смерті цих пацієнтів є злоякісні новоутворення, частота яких значно перевищує таку серед загальної популяції дітей. Більшість злоякісних новоутворень розвиваються у віці до 9 років. За частотою: лімфоми, гостра лімфобластна лейкемія, лімфогранулематоз.

    Діагностичними критеріями є: типова клініка, генетичне обстеження пацієнтів на предмет виявлення «слов'янської мутації» та імунологічні дослідження (лімфопенія, переважно за рахунок CD4+-лімфоцитів, інверсії співвідношення CD4+/CD8+, підвищення вмісту NKлімфоцитів, зниження утворення імуноглобулінів, що варіює від ізольованого селективного дефіциту IgA, дефіциту субкласів IgG до гіпогаммаглобулінемії, рівень IgM нормальний чи навіть підвищений.
Лікування: розглядається питання трансплантації стовбурових клітин, замісна терапія внутрішньовенним імуноглобуліном [3].

Матеріал і методи дослідження

    Метод генеалогічного аналізу, оцінка фенотипу, загальноклінічне, імунологічне обстеження (гуморальної та клітинної ланок імунітету), спеціальне генетичне обстеження на найбільш поширені мутації гена данного захворювання NBS1 на базі Львівського інституту спадкової патології АМН України, медична документація (медико-генетичні карти, історії стаціонарних хворих, історії розвитку дітей).

Результати досліджень та їх обговорення

   В популяції Прикарпаття за останні 6 років синдром Ніймеген діагностовано у чотирьох дітей, з них двоє дітей з однієї сім'ї. У двох дітей діагноз синдрому встановлено на підставі характерного фенотипу (мікроцефалія, нанізм, характерні лицьові дизморфії, відносно легке відставання у психоінтелектуальному розвитку, прояви імунодефіциту та наявність злоякісного захворювання лімфоретикулярної системи). З них одна дитина померла у віці трьох років від лімфогранулематозу; друга — у віці 12 років від лімфобластної лейкемії. Онкогематологічні захворювання були встановлені клінічно і верифіковані за допомогою патологоанатомічного дослідження. Хоча спеціального генетичного обстеження не виконано (на той час не проводилося), діагноз синдрому Ніймеген не викликає жодного сумніву.



   Наводимо більш ретельний аналіз клініко-параклінічних характеристик двох інших випадків. Зазначимо, що одна із хворих є сибсом вже згаданої дитини, що померла у віці трьох років від лімфогрануломатозу, і як повторний
сімейний випадок заслуговує на увагу в першу чергу. Отже, дитина-пробанд П. (рис.1,2) народилась від третьої доношеної вагітності у молодих здорових батьків, які походять з одного гірського села, але спорідненість шлюбу заперечують. На час народження дитини батькові було 28, матері — 24 роки. Від першої вагітності народилась дитина з синдромом Ніймеген; друга вагітність закінчилась мимовільним викиднем у ранньому терміні (мал.3).

   Вагітність пробандом перебігала із загрозою переривання, з приводу чого було проведено лікування. За даними УЗД виявлено маловоддя. Дівчинка народилась від термінових пологів з масою тіла 2800 г, довжиною 47 см, окружністю голівки 30 см, що на три сигмальні відхилення менше норми відносно антропометричних показників (росту і маси) дитини і виходило за третій центиль нормативів окружністю голівки для новонародженої дитини.

    Фенотипові особливості пацієнта: сплющене чоло, легкий екзофтальм, гіпоплазія нижньої щелепи, відносно великий ніс і виступаюча середня частина обличчя, епікант, диспластичні вушні раковини. Обтяжений генеалогічний анамнез та наведені вище особливості фенотипу дозволили з високою вірогідністю припустити синдром Ніймеген у даної дитини. В результаті проведеного обстеження було виявлено: в гемограмі тенденція до лейкопенії: кількість лейкоцитів коливалась від 3,1 до 5,2х109 та лімфопенії < 1,0х109. Постійно зниженими були lgA — 5–10 мг/100 мл, різко знижений рівень lgG (до першої замісної інфузії внутрішньовенного імуноглобуліну його вміст відповідав 80 мг/100 мг, в подальшому коливався від 23 до 320 мг/100 мл. Спостерігались також зміни з боку клітинної ланки імунітету: СД3+ 17–46%, СД4+ 8–22%, СД8+ 18–19% (в межах норми); співвідношення СД4/СД8 — 0,9; рівень СД19 постійно був зниженим — від 5 до 8%.

    Таким чином, імунологічні показники свідчать на користь важкого комбіновано імунодефіциту. При проведенні інструментальних обстежень було виявлено гіпоплазію правої нирки зі збереженою її структурою; з боку інших внутрішніх органів патології не виявлено.

    Проведення молекулярно_генетичного обстеження виявило слов'янську мутацію NBS1 гена — 657del5 в гомозиготному стані у пробанда та гетерозиготному стані у матері.

    Дитина знаходиться на регулярній замісній терапії внутрішньовенним імуноглобуліном в дозі 0,2–0,4 г/кг (введення препарату проводиться в стаціонарних умовах щомісячно). На фоні замісної терапії імуноглобуліном в поєднанні з антиоксидантною та антибактеріальною терапією (при появі інфекційних ускладнень) стан дитини клінічно стабільний.



    Другий випадок цікавий тим, що у дитини К. (рис.4), м. Івано_Франківськ, наявні також характерні клініко-фенотипові особливості, що притаманні синдрому Ніймеген.

    В той же час найбільш поширену мутацію гена NBS1 не виявлено. Дані генеалогічного аналізу такі: батьки здорові, спорідненість шлюбу заперечують; батько дитини служив на радіолокаційній станції, працює маляром-штукатуром, отже, має шкідливі умови праці — контакт з масляними та ацетоновими фарбниками.

   Під час вагітності у матері ГРВІ, загроза переривання, хронічна плацентарна недостатність. Дитина народилася від передчасних пологів в 34 тижні гестації, з масою тіла 2400 г, довжиною 44 см, окружністю голівки 28 см, що на 2,8 сигмальні відхилення менше норми для даного терміну гестації. В періоді новонародженості дитина знаходилась у відділенні патології недоношених дітей з наступними діагнозами: вроджена мікроцефалія з аномальною структурою ЦНС, вентрикулодилатацією; вроджена пневмонія, ускладнена синдромом легеневої гіпертензії; ДН ІІ ступеня; гіпоксично-ішемічна кардіопатія; гіпогаммаглобулінемія новонародженої дитини.

   Таким чином, уже в періоді новонародженості у дитини були наявні основні ознаки синдрому Ніймеген.

В В  Враховуючи поєднання мікроцефалії С–Р· значною затримкою РІ рості (-4σ), характерними лицьовими дизморфіями,
часті ГРВІ і пневмонії, у дитини з високою імовірністю встановлено діагноз синдрому Ніймеген у шестимісячному віці.

   На користь важкого імунодефіциту свідчать також перенесена бактеріальна деструкція легень з лівобічним тотальним пневмотораксом у віці 8 місяців. За даними імунологічного обстеження у дитини діагностовано комбіновану форму імунодефіциту. В останні 6 місяців дівчинка щомісячно отримує замісну терапію внутрішньом'язовим імуноглобуліном у зв'язку з вираженою алергічною реакцією на внутрішньовенний імуноглобулін. В даний час стан дитини відносно компенсований, з ініціативи матері її влаштовано в спеціалізований заклад для дітей із проблемним інтелектуальним розвитком, хоча є небажаним перебування дитини з важким імунодефіцитом в організованому колективі.

Р’РёСЃРЅРѕРІРєРё

1. Синдром Ніймеген є одним з найпоширеніших спадково зумовлених синдромів імунодефіциту в нашій популяцій і відрізняється як певним клінічним поліморфізмом, так і генетичною гетерогенністю.

2. Необхідне подальше удосконалення діагностичних програм, спрямованих на виявлення рідкісних форм мутацій гена даного захворювання та вирішення питання пренатальної його діагностики.

3. Діти з синдромом мікроцефалії, як група ризику по синдрому Ніймеген, заслуговують ретельного імунологічного та молекулярно-генетичного обстеження з метою раннього виявлення у них даного захворювання та призначення замісної імунотерапії.

ЛІТЕРАТУРА
1. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. — Одесса: Астро Принт, 2003.
2. �ммунодефицитные состояния / Под ред. В.С. Смирнова, �.С. Фрейдлин. —СПб.: Фолиант, 2000.
3. Імунологія: Підр. / А.Ю. Вершигора, Є.У. Пастер, Д.В. Комебота ін.; За ред. Є.У. Пастер. — К.: Вища школа, 2005.
4. Клиническая имунология и аллергология: Учебн. пособ. / Под. ред. А.В. Караулова. — М.: М�А, 2002. — 65с.
5. Наказ МОЗ України від 09.07.04 р. №355 «Про затвердження Протоколів лікування дітей за спеціальністю «Дитяча імунологія».
6. Чернишова Л.І., Самарін Д.В. Первинні комбіновані імунодефіцити у дітей. — К., 2004 — 240с.

Ключевые слова: синдром Ниймеген, комбинированные иммунодефицитные заболевания, диагностика, терапия.
Ключові слова: синдром Ніймеген, комбіновані імунодефіцитні захворювання, діагностика, терапія.
Key words: Niymegen syndrome, combined immune deficient diseases, diagnostics, therapy.



Реклама:
Расписание поездов по основным станциям Украины
Расписание самолетов, авиарейсы по основным аэропортам Украины
Расписание автобусов по основным автостанциям Украины
Расписания транспорта Украина
Новости Евро-2012 для любителей спорта и путешественников
Отдых и путешествия, туризм, гостиницы, транспорт