Возможности применения Гинестрила при неоадъювантной терапии больных репродуктивного возраста с миомой матки

: 2010/4/15 | : Здоровье женщины

В.Ф. Беженарь, Н.Г. Павлова, В.С. Прохорова, Н.С. Медведева
ГУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН», г. Санкт-Петербург, Россия

Резюме. Изучена эффективность применения Гинестрила при лечении пациенток репродуктивного возраста с миомой матки. Показано, что использование Гинестрила в дозе 50 мг/сут. в непрерывном режиме при лечении больных с интрамурально-субсерозной формой миомы матки, размером до 12-ти недель беременности, в течение 3-х месяцев до консервативной миомэктомии привело к достоверному снижению объема матки у 95% женщин (p<0,05), а данный препарат может быть рекомендован в качестве средства для неоадъювантной терапии больных с интрамурально-субсерозной формой миомы матки перед проведением органосберегающей операции.

Резюме. Вивчена ефективність застосування Гінестрілу при лікуванні пацієнток репродуктивного віку із міомою матки. Показано, що використання Гінестрілу у дозі 50 мг/добу у безперервному режимі при лікуванні хворих із інструментально-субсерозною формою міоми матки, розміром до 12-ти тижнів вагітності протягом 3-х місяців до консервативної міоектомії призвело до достовірного зменшення об'єму матки у 95% жінок (p<0,05), а даний препарат може бути рекомендований у якості засобу для неоад'ювантної терапії хворих із інструментально-субсерозною формою міоми матки перед проведенням операції.

Summary. Efficiency of Gynestril administration for treatment of uterine myoma patients of reproductive age has been studied. It is shown that an uninterrupted use of Gynestril (50 mg daily dosage) for treatment of patients with intramural-subserous form of uterine myoma of the size of up to 12 weeks of pregnancy for 3 months before conservative myoectomy has led to a verifiable reduction of uterus dimensions in 95% females (p<0.05); the above medication may be recommended for non-adjuvant therapy of patients with intramural-subserous form of uterine myoma before organpreserving surgery.

Введение

   Миома матки — доброкачественная гормональнозависимая опухоль, развивающаяся из мышечного слоя матки.
 
    Выявляется у 10–27% гинекологических больных, а при проведении профилактических осмотров впервые обнаруживается у 1–5% обследованных. Следует отметить, что большой вклад в изучение механизмов образования и терапии миомы матки внесли акушеры-гинекологи Петербургской школы — А.Я. Крассовский, Г.Е. Рейн, А.И. Лебедев, Г.А. Савицкий.

   Частота этого заболевания в женской популяции составляет до 20–25% [5], а у женщин после 35 лет достигает 52% [4].
 
   Однако считается, что истинные показатели намного выше, так как при аутопсии миома выявляется у 75% пациенток [5]. При бесплодии миома матки обнаруживается в 23,5% случаев, а после энуклеации узлов миомы бесплодие отмечается в 33–69%, при этом спонтанное прерывание беременности до миомэктомии наблюдается у 60% пациенток [1].

    Е.М. Вихляева и Л.Н. Василевская [2] предложили два клинико-патогенетических варианта развития миомы матки:
• вследствие первичных изменений миометрия (инфантилизм, первичное эндокринное бесплодие и др.);
• вследствие местных изменений в рецепторном аппарате на фоне вторичных изменений миометрия (аборты, послеродовые осложнения, хронические воспалительные заболевания половых органов и др.).

  В этиологии миомы матки принципиальное значение имеют следующие патогенетические механизмы:
• гиперэстрогения (абсолютная или относительная) любой природы происхождения;
• прогестеронодефицитные состояния;
• более высокая активность эстрогеновых рецепторов миометрия относительно гестагеновых;
• гипоталамо-гипофизарные расстройства.

   Наибольшую популярность в исследованиях последних лет приобретает прогестероновая теория развития миомы матки (Т.Е. Самойлова, 2004). О роли прогестерона в генезе миомы матки говорят следующие аргументы:
• рост миоматозных узлов у женщин в период менопаузы, принимающих большие дозы прогестерона;
• концентрация рецепторов прогестерона значительно выше в ткани узлов, чем в интактном миометрии;
• максимальная пролиферативная активность приходится на лютеиновую фазу и превышает таковую в фолликулярной фазе в 4 раза и более;
• прогестерон оказывает индуцирующее влияние на рост опухоли через торможение апоптоза;
• прогестерон является медиатором основных факторов роста в миоме матки.

    Гинестрил — синтетический стероидный препарат, конкурентный ингибитор прогестерона (19-норстероид).

    Клинический эффект его воздействия обусловлен блокированием прогестерона на уровне рецепторов. Препарат также является антагонистом андрогенов и глюкокортикоидов. На основании вышеизложенной прогестероновой теории были проведены клинические испытания препарата Гинестрил, выпускаемого в виде таблеток по 50 мг ЗАО «Мир-Фарм» (Россия; регистрационный номер препарата 002340/02). Гинестрил активен при пероральном введении. Максимальная концентрация препарата достигается через 1,5 часа после приема. Абсолютная биодоступность составляет 69%. В плазме крови препарат на 98% связывается с белками (альбумином и кислым α-1-гликопротеином). Период полувыведения — 18 часов.

   Исследования проводились на базе отделения оперативной гинекологии ГУ Научно-исследовательского
института акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН (г. Санкт_Петербург, Россия).

   Цель исследования — определить клиническую эффективность и переносимость Гинестрила в качестве неоадъювантной терапии больных миомой матки размером до 12 недель беременности в течение 3-х месяцев до консервативной миомэктомии лапароскопическим или минилапаротомным доступом.

   Материал и методы исследования

   Критерии включения больных в исследование:
• возраст — 18–45 лет;
• основной диагноз – миома матки размером до 12 недель беременности;
• интерстициальное и субсерозное расположение узлов миомы.

   Критерии исключения из исследования:
• возраст — 45 лет и старше;
• миома матки размерами более 12 недель беременности;
• субмукозное расположение узлов миомы 1-го типа;
• сочетание миомы матки с опухолями яичников;
• быстрый рост миомы матки;
• беременность, лактация;
• аллергические реакции на Мифепристон;
• больные, имеющие противопоказания к применению Мифепристона;
• больные, принимавшие участие в других клинических испытаниях в течение последних 30-ти дней;
• больные, отказавшиеся дать свое письменное согласие на участие в исследовании.

    Таким образом, в исследовании принимали участие 20 пациенток с миомой матки, размерами до 12 недель. Все пациентки получали Мифепристон (по 50 мг/сут. peros в непрерывном режиме в течение 3-х месяцев, начиная с 1-го дня менструального цикла).

    Основными параметрами эффективности применения Мифепристона считали:
• снижение интенсивности или исчезновение клинической симптоматики (болевого синдрома, менометроррагии, гиперполименореи);
• изменения размеров матки и миоматозных узлов, подтвержденные данными УЗИ;
• изменения кровообращения в миоматозных узлах (по данным допплерометрии).

    Оценка эффективности также проводилась по отдаленным результатам лечения через 3 месяца после консервативной миомэктомии (анализ случаев развития рецидивов заболевания).

    Оценку переносимости препарата пациентками проводили на протяжении всего исследования на основании частоты возникновения побочных эффектов, динамического клинического наблюдения, данных инструментальных и лабораторных методов исследования. Длительность наблюдения — 3 месяца терапии и 3 месяца после ее отмены и проведения консервативной миомэктомии.

    До применения препарата проводился сбор данных, подтверждающих возможность включения пациенток в исследование. Скрининг до начала исследования включал:
• критерии включения/исключения;
• демографические показатели;
• факт курения и употребления алкоголя больными;
• рост и вес;
• перечень жалоб пациенток;
• анамнез, сопутствующие заболевания;
• общий осмотр, термометрия;
• измерение АД, ЧСС в положении сидя;
• гинекологический статус;
• УЗИ с допплерометрией внутриопухолевого кровотока;
• лабораторные исследования: клинический анализ крови, тест на β_ХГЧ в моче, группа крови и Rh-фактор, биохимия крови, коагулограмма, микробиоценоз влагалища;
• информирование пациентки и подписание форм согласия.

    Средний возраст обследованных женщин составил 34,3±10,6 года (от 22 до 43 лет). Из 20 пациенток, включенных в исследование, 11 женщин были с реализованной репродуктивной функцией, из них 2 больные рожали дважды. У 9 женщин диагностировано вторичное бесплодие, у 4 — первичное. В тех случаях, когда был установлен диагноз бесплодия, наличие миомы матки следует рассматривать как единственный фактор бесплодия, так как другие причины были исключеys. В cреднем, в обследованной группе в анамнезе констатирована 31 беременность: 11 родов, 17 абортов и 3 самопроизвольных аборта.

    При сборе анамнеза было выявлено, что в 50% случаев миома матки имела бессимптомное течение. Среди 10 больных с клинической симптоматикой миомы 3 пациентки предъявляли жалобы на боли в нижних отделах живота, 6 — на нарушения менструального цикла по типу гиперменструального синдрома (гиперполименореи или менометрорагии), у 1 пациентки указанные жалобы сочетались.

   Длительность заболевания с момента выявления составляла от 1 года до 13 лет. Размеры опухоли варьировали в пределах 7–12 недель беременности (в среднем — 9±6,4 недель), а количество миоматозных узлов, обнаруженных при ультразвуковом исследовании, — от 1 до 5 (в среднем 2,33±0,4), наибольший размер миоматозного узла — от 8,4 до 2,8 см (в среднем 5,69±4,9 см), наименьший — от 6,47 до 2,8 см (в среднем 4,73±4,5 см).

    Гинекологический анамнез был отягощен у 14 женщин, из них у 10 больных отмечались заболевания шейки матки, у 8 — воспалительные заболевания матки и ее придатков (ВЗМиП), у 5 — наружный генитальный эндометриоз (НГЭ), у 2 — рецидивы заболевания после предыдущего хирургического лечения.

   Соматический анамнез был отягощен у 13 больных.

   Наиболее часто выявляли хроническую постгеморрагическую анемию (6 наблюдений), ожирение (5), заболевания сердечно_сосудистой системы (4), желудочно-кишечного тракта (4), щитовидной железы (2) органов мочевыделения (1), органов дыхания (1) и молочных желез (1).

    Всем больным проводились следующие исследования:
• клинический анализ крови: уровень гемоглобина — от 96 до 142 г/л (в среднем — 119±12,3 г/л), количество лейкоцитов — от 4,1 до 8,3.109/л (6,4±1,2.109/л), СОЭ — от 4 до 14 мм/час (6±2,6 мм/час);
• биохимическое исследование крови: все показатели соответствовали норме (глюкоза — 4,69 ммоль/л; АЛТ — 15,4 ед./л; АСТ — 15,9 ед/л; билирубин — 4,5 мкмоль/л; мочевина — 2,19 ммоль/л; общий белок — 67,61 г/л; калий — 3,9 ммоль/л; натрий — 141,7 ммоль/л; кальций — 1,05 ммоль/л, в среднем);
• коагулограмма: все показатели соответствовали норме (в среднем, протромбиновое время — 12,6 сек; протромбиновый индекс — 89%; АПТВ инд. — 1,18; тромбиновое время — 14,3 сек; фибриноген — 1,6 г/л);
• биопсия эндометрия: процедуру выполняли с помощью пайпеля на 24–28-й день менструального цикла с целью гистологической оценки состояния эндометрия; при скрининговом обследовании у всех пациенток эндометрий без патологии;
• ультразвуковое исследование органов малого таза: исследование проводили с помощью ультразвукового прибора «Voluson-730 expert» (GE) c использованием многочастотного вагинального датчика. Определяли три размера и объем матки, а также три размера и объем миоматозных узлов. Средний объем матки до начала терапии составил 259,40±45,4 см3, а средний объем наибольшего миоматозного узла — 93,5±5,5 см3; состояние эндометрия и яичников соответствовало норме, у 2 пациенток отмечались УЗ-признаки параовариальных кист;
• допплерометрическое исследование матки: при УЗ-исследовании матки с допплерометрией до и через 3 месяца после назначения Мифепристона определяли индекс васкуляризации узлов миомы (VI, %), отражающий количество сосудов в единице объема и потоковый индекс (FI) — количество клеток крови через сечение сосуда. Среднее значение VI составило 8,36±6,1% (от 1 до 33,3%), а FI — 35,2±10,6 (от 23,5 до 45,2).

   Гинестрил назначался в дозе 50 мг/сут. (1 таблетка) с 1-го дня цикла в непрерывном режиме в течение 90 дней (3 упаковки препарата на 1 пациентку, в каждой упаковке 3 блистера по 10 таблеток). Препарат назначали с учетом имеющихся противопоказаний к его применению, а именно:
• наличие в анамнезе повышенной чувствительности к Мифепристону (Гинестрилу);
• надпочечниковая недостаточность и длительная терапия глюкокортикоидами;
• острая или хроническая почечная и/или печеночная недостаточность;
• порфирия;
• тяжелая анемия;
• нарушения гемостаза (в том числе, предшествующее лечение антикоагулянтами);
• воспалительные заболевания женских половых органов в фазе обострения или в неустойчивой ремиссии;
• наличие тяжелой экстрагенитальной патологии. Основными критериями эффективности терапии считали:
• уменьшение размеров матки и миоматозных узлов, подтвержденные данными УЗИ и допплерометрии, проводимых до и через 3 месяца после назначения препарата;
• уменьшение тяжести или исчезновение клинической симптоматики;
• уменьшение объема и тяжести хирургического лечения миомы матки, проводимого не более чем через 1 месяц после окончания терапии.

Результаты исследования и их обсуждение

   При оценке жалоб и клинической симптоматики через 3 месяца после начала лечения выявлено, что у всех пациенток через 1 месяц приема препарата отмечено развитие аменореи, при этом у всех больных симптомы псевдоменопаузы (приливы жара, потливость) проявлялись в легкой степени. Следовательно, симптомы гиперполименореи были купированы, у 4-х женщин, предъявлявших жалобы на боли в нижних отделах живота перед лечением, перед операцией указанные жалобы отсутствовали.

   В результате проведенных исследований было выявлено, что при использовании препарата Гинестрил (в дозе 50 мг per os ежедневно) у 19 (95%) из 20 пациенток размеры тела матки и размеры миомы матки уменьшались (по данным УЗИ). У одной 29-летней больной со множественной миомой матки отмечен рост наибольшего узла и объема матки на 24,1%. Пациентке выполнена лапароскопическая миомэктомия. При гистологическом исследовании была выявлена лейомиома со склерозом, а при дальнейшем анализе показателей эта больная была исключена из статистической базы данных.

    В среднем, объем матки после лечения у 95% обследованных женщин уменьшился на 48,3±11,4% (от 23,7 до 74,1%) от исходных размеров до лечения (p<0,05). При этом среди 11 пациенток старшего репродуктивного возраста (35 лет и старше) объем матки, в среднем, уменьшился на 52,5±4,9% (от 33,9 до 74,1%), а среди женщин моложе 35 лет — на 39,9±17,3% (от 23,7 до 74,1%; p>0,05).

    Таким образом, зависимости степени уменьшения размеров матки под действием проводимой терапии от возраста обследованных женщин выявить не удалось.

    Размеры миоматозных узлов под действием препарата также уменьшились, но только у 75% больных, при этом у 3 (15%) пациенток размер наибольшего миоматозного узла несколько увеличился (на 0,93 см, что составило 23,3%), а общие размеры матки у 2 больных уменьшались, а у 1 — увеличились на 24,1±24,6% (p>0,05). Среднее уменьшение размеров наибольшего миоматозного узла составило 1,1 см (средний показатель — 20,1±9,7% от исходных размеров наибольшего узла; p<0,05). Зависимости между степенью уменьшения размеров миоматозных узлов под действием терапии Гинестрилом и возрастом пациенток отмечено не было.

    При попытке проанализировать возможную корреляцию между уменьшением узлов миомы в зависимости от их первоначальных размеров было выявлено, что среди пациенток с размерами наибольшего миоматозного узла до 5 см его уменьшение через 3 месяца после проведенной терапии составило, в среднем, 0,96 см (24,93% от исходного показателя), а среди больных с размерами миоматозного узла более 5 см — 1,19 см (16,8%; p>0,05). Следовательно, полученные данные свидетельствуют о том, что степень уменьшения миоматозных узлов при лечении больных миомой матки Гинестрилом достоверно не зависит от диаметра узлов.

    Подтверждением эффективности применения препарата Гинестрил, по данным допплерометрии, также явилось снижение интенсивности кровообращения в узлах миомы через 3 месяца после терапии у 16 (80%) обследованных женщин. Так, в среднем, количество сосудов в единице объема уменьшались на 69,5±11,5%, а количество клеток крови в сечении сосуда — на 27,3%±11,1 (p<0,05).

    В то же время, следует обратить внимание, что у 4 больных, несмотря на уменьшение размеров узлов миомы, наоборот, интенсивность кровообращения существенно усиливалась: VI — на 372%, FI — на 37% (у 3 пациенток миоматозные узлы имели размеры 5 см и более).

В течение 1-го месяца после окончания лечения Гинестрилом пациенткам было предложено хирургическое лечение путем выполнения миомэктомии. Из 20 обследованных 2 пациентки отказались от операции в связи с отсутствием клинических симптомов и существенным уменьшением размеров узлов миомы, 14 пациенткам была выполнена диагностическая гистероскопия и лапароскопическая миомэктомия, 3 больным после осуществления диагностической гистероскопии и лапароскопии, оценки размеров и локализации миоматозных узлов для проведения миомэктомии избирался минилапаротомный доступ под лапароскопическим контролем, 1 больная получила дистанционную ультразвуковую термоаблацию узлов миомы. Всем оперированным больным удалось выполнить консервативную миомэктомию, при этом средняя кровопотеря составила 66,6 мл, а койко-день — 7 дней. В 14 случаях ложе узлов ушивалось при лапароскопии или минилапаротомии, а у 11 больных с целью профилактики послеоперационных спаек швы на матке покрывали противоспаечным барьером «Interceed» («Gynecare», «Johnson & Johnson», США).

    Интраоперационных и послеоперационных осложнений у прооперированных больных не отмечалось. При гистологическом исследовании удаленных узлов миомы в 16 случаях была определена лейомиома, в том числе в 4 — с явлениями склероза, а в 1 — фибромиома. При изучении соскобов эндометрия, выполненных интраоперационно, в 13 случаях была отмечена норма, в 2 — железисто-кистозная гиперплазия эндометрия, в 2 — железисто-кистозный полип эндометрия. При этом следует отметить, что при скрининговом обследовании толщина эндометрия колебалась в пределах от 0,4 до 0,7 см (в среднем — 0,55±0,2 см), после терапии Гинестрилом контрольное УЗИ регистрировало эндометрий толщиной от 0,5 до 1,9 см (1,0±0,6 см; p>0,05).

    Аллергическая реакция на Гинестрил была выявлена у 1 пациентки в виде зуда ладоней во время приема первой упаковки препарата. Индивидуальной непереносимости препарата в ходе исследования, а также осложнений и побочных эффектов при приеме препарата не отмечалось.

    Переносимость препарата пациентками хорошая. В послеоперационном периоде у всех 20 больных в течение 30-ти суток восстановился менструальный цикл, после чего с целью контрацепции пациенткам рекомендовали использовать комбинированные оральные контрацептивы в течение 6–12 месяцев. Следует отметить, что за период наблюдения в течение 3-х месяцев после проведения операции рецидивов миомы матки отмечено не было.

Выводы

1. Применение Гинестрила в дозе 50 мг/сут. в непрерывном режиме при лечении больных с интрамурально-субсерозной формой миомы матки размером до 12-ти недель беременности в течение 3-х месяцев до консервативной миомэктомии привело к достоверному снижению объема матки, в среднем, на 48,3±11,4% у 95% пациенток (p<0,05).

2. Использование Гинестрила в дозе 50 мг/сут. в течение 3-х месяцев позволило уменьшить размеры наибольшего миоматозного узла, в среднем, на 20,1±9,7% у 75,0% пациенток (p<0,05), что обеспечило возможность выполнения последующей миомэктомии лапароскопическим или минилапаротомным доступом с лапароскопической ассистенцией.

3. Характер изменений васкуляризации миоматозных узлов, возникающих при терапии Гинестрилом, носил разнонаправленный характер, в 80% интенсивность кровообращения снижалась, а в 20% — усиливалась. Данное обстоятельство может служить основанием для проведения углубленных иммуногистохимических и морфометрических исследований для оценки состояния эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в узлах миомы.

4. Гинестрил может быть рекомендован в качестве средства для неоадъювантной терапии больных с интрамурально субсерозной формой миомы матки перед проведением органосберегающей операции.

ЛИТЕРАТУРА

1. Вихляева Е.М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки. — М.: МЕДпресс, 2004.
2. Вихляева Е.М., Василевская Л.Н. Миома матки. — М.: Медицина, 1981.
3. Савицкий Г.А. Миома матки (проблемы патогенеза и патогенетической терапии). — М.: Элби, 2000.
4. Самойлова Т.Е., Гус А.И., Аль_Сейкал Т.С. Применение мифепристона в лечении лейомиомы матки: Тез. 2-го Рос. конг. по менопаузе и гинекологической гинекологии (Москва, 14–17 сентября, 2004 г.). — М., 2004.
5. Сидорова И.С. Миома матки (современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения). — М.: Мединформагентство, 2003.

Ключевые слова: женщины, миома матки, терапия, Гинестрил
Ключові слова: жінки, міома матки, терапія, Гінестріл.
Keywords: women, uterine myoma, therapy, Gynestril.




:
.

:
http://old.medexpert.org.ua/modules/myarticles/article_storyid_508.html

:


.
.