 |
Применение фитопрепаратов для лечения климактерических расстройств
|
|
В.Е. Балан
ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росгосмедтехнологий», Россия
Резюме. В статье рассматриваются вопросы, связанные с изменениями гормонального статуса у женщин в период климактерия. Это обусловлено тем, что в организме отмечается дефицит половых гормонов, что может привести к развитию нарушений функционирования различных органов и систем. Показано, что альтернативой заместительной гормональной терапии может послужить использование растительных препаратов (фитогормонов и фитоэстрогенов) с целью профилактики и лечения климактерических расстройств у женщин.
Резюме. У статті розглядаються питання, пов'язані зі змінами гормонального статусу у жінок у період клімактерію. Це обумовлено тим, що в організмі спостерігається дефіцит статевих гормонів, які можуть призвести до розвитку порушень функціонування різних органів та систем. Показано, що альернативою щодо замісної гормональної терапії може стати застосування рослинних препаратів (фітогормонів та фітоестрогенів) з метою профілактики та лікування клімактеричних розладів у жінок.
Summary. The article reviews issues related to hormonal status changes in climacteric females. These are conditioned by the deficit of sex hormones potentially threatening with development of disorders in various organs and systems. Herbal medications (phytohormones and phytoestrogens) are shown to be a viable alternative to the replacement hormonal therapy allowing prevention and treatment of climacteric disorders in females.
.
Климактерий — естественный этап в жизни женщины, однако высокая частота и тяжесть симптомов дефицита половых гормонов значительно снижают качество жизни и превращают этот период в своеобразную болезнь. Патогенетическим методом коррекции климактерических нарушений являются заместительная гормональная терапия (ЗГТ). В качестве реальной альтернативы ЗГТ изучаются возможности растительных фитогормонов и фитоэстрогенов.
В 2004 году пересмотрены показания и противопоказания к применению ЗГТ. К климактерическим расстройствам, требующим коррекции, относят:
• климактерический синдром (типичный и атипичный);
• менопаузальный метаболический синдром;
• урогенитальную атрофию;
• остеопороз, остеоартриты;
• сердечно_сосудистые заболевания;
• атрофию кожи;
• ментальные изменения.
Однако к применению ЗГТ имеются серьезные противопоказания, такие как:
• рак молочной железы в анамнезе (в настоящее время или подозрение на него);
• эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия или подозрение на эту патологию);
• кровотечения из половых путей невыясненой этиологии;
• нелеченая гиперплазия эндометрия;
• венозная тромбоэмболия в анамнезе или в настоящее время (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия);
• артериальная тромбоэмболическая болезнь в настоящее время (стенокардия, инфаркт миокарда);
• некомпенсированная артериальная гипертензия (относительное противопоказание);
• заболевания печени в острой стадии или обострения;
• аллергия к активным веществам или к любому из наполнителей препарата;
• кожная порфирия (абсолютное противопоказание).
Альтернативные методы коррекции климактерических нарушений (alternation — чередование, смена) — это методы терапии климактерических нарушений, обладающие сходным с гормональной терапией механизмом действия, но не вызывающие отрицательных побочных влияний (пролиферативную активность в миометрии и эндометрии, молочной железе, повышения тромбогенного потенциала крови). Достаточно часто встречаются состояния, при которых необходимо сделать выбор между ЗГТ или альтернативными методами лечения. К ним относятся:
• миома матки;
• эндометриоз;
• их сочетание;
• тромбоз и венозная эмболия;
• семейная гипертриглицеридемия;
• желчно_каменная болезнь;
• эпилепсия;
• имеющиеся факторы риска рака молочной железы.
К альтернативным методам лечения относят:
• селективные эстроген_рецепторные модуляторы (СЭРМ; ралоксифен, тамоксифен, нолвадекс);
• натуральные продукты:
— фитоэстрогены;
— фитогормоны;
• бисфосфонаты;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС);
• тканевую инженерию.
Все виды альтернативной терапии климактерических нарушений должны тем или иным способом воздействовать на органы-мишени и связываться с экстрогенными рецепторами (ЭР; ЭРa и ЭРb).
Стероидные рецепторы играют ключевую роль в действии как эстрогенов, так и антиэстрогенов и являются основными факторами транскрипции. Взаимодействие молекулы стероида с рецепторами находятся под контролем корепрессоров и коактиваторов, а такое взаимодействие комплекса лиганд-рецептор со специфическим коактиватором происходит, если лиганд является агонистом ЭР. Если лиганд является антагонистом ЭР, то взаимодействия с коактиватором не отмечается.
В активации транскрипции принимают участие особые структуры рецепторов, названные функциональными активаторами транскрипции (AF). Наиболее изучены AFI и AFII. Эстрадиол является агонистом AFI и AFII, что способствует запуску транскрипции, в основном под воздействием AFII.
Антиэстрогены (тамоксифен) полностью блокируют AFII, не затрагивая AFI. При этом транскрипции ядерной ДНК не происходит, а проявляются антиэстрогенные действия (кроме эндометрия, в котором AFI достаточно для запуска транскрипции), и тамоксифен проявляет эстрогенные эффекты. Функциональные различия AFI и AFII объясняют тканевую специфичность действия антиэстрогенов. Эти особенности влияния эстрогенов и антиэстрогенов на органымишени явились основой для создания современных селективных эстроген_рецепторных модуляторов. Возможности проявления эстрогенной активности в центральной нервной системе (ЦНС), костной ткани, урогенитальном тракте, сердечно-сосудистой системе и антиэстрогенного действия в молочной железе и эндометрии — необходимое требование к альтернативной терапии климактерических расстройств.
В настоящее время во многих исследованиях предпринимаются попытки определить реальность тканеспецифичности ряда растительных препаратов (фитогормонов и фитоэстрогенов) и доказать их терапевтические свойства.
Альтернативными ЗГТ свойствами обладают лекарственные вещества (неэстрогены), связывающиеся с ЭР избирательно. Их выделили в группу СЭРМ. СЭРМ — это новый класс фармакологических средств, которые, в отличие от чистых агонистов и антагонистов эстрогенов, обладают смешанным и селективным принципами действия, зависящими от пораженной ткани.
Фармакологическая задача СЭРМ заключается, во-первых, в проявлении свойств агонистов эстрогенов в ЦНС, костной ткани, урогенитальном тракте, сердечно-сосудистой системе и печени, во_вторых, воздействии антагонистов эстрогенов в молочной железе и эндометрии. Классическими примерами препаратов, которые обладают антиэстрогенным действием на молочную железу являются тамоксифен (I поколение трифенилэтиленов) и ралоксифен (II поколение тензотиадинов).
Идеальный СЭРМ должен положительно влиять на ЦНС, сердечно_сосудистую систему, урогенитальный тракт, костную ткань, не оказывать эстрогенного эффекта на молочную железу и эндометрий.
Однако создание идеального СЭРМ — задача будущего. В настоящее время большие надежды возлагают на фитогормоны, биологические свойства которых позволяют рассматривать их как фито-СЭРМ.
Фитогормоны — это лекарственные растения (цимицифуга рацемоза, рапонтицин, мальброзия), не обладающие эстрогенным действием, но оказывающие положительное влияние на симптомы климактерического синдрома. Фитоэстрогены — вещества растительного происхождения, функционально близкие 17 β-эстрадиолу или вызывающие эстрогенныеэффекты, что позволяет им связываться с ЭР, но в 100–1000 раз менее выраженно. К ним относятся изофлавоны (наиболее изученные), лигнаны и куместаны.
Большой интерес ученых вызывает Cimicifuga racemosa (CR), или клопогон кистевидный, более 100 лет использующийся в США для лечения приливов и официально относящийся к лекарствам с 1820 по 1926 г. Химическими компонентами корней и корневищ CR являются трипертеноиды, производные коричной (циннамовой) кислоты и эфиры инозидиновой и фукниновой кислоты.
В ряде работ постулируется его эстрогеноподобное действие, что подтверждается снижением уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ), а результаты более поздних исследований свидетельствуют и о его антиэстрогенной активности. Предполагаемый механизм действия CR сопоставим с таковым низкодозированных конъюгированных эстрогенов. Связываясь с ЭР в лимбико-ретикулярном комплексе, препарат нормализует синтез и обмен катехоламинов мозга, серотонина, дофамина, норадреналина, повышает уровень β-эндорфина, увеличивает уровень нейротензина, нормализует активность центра терморегуляции. Предполагают, что введение фитоэстрогенов снижает уровень ЛГ и тиреотропного гормона (ТТГ), роль которых в развитии приливов считается доказанной.
Возможный механизм терапевтического воздействия CR чрезвычайно интересен и подтверждает вероятность селективной эстроген-рецепторной активности. Однако многие аспекты его биологического влияния изучены только в эксперименте или на специфических клеточных линиях.
Некоторые из них аналогичны изофлавонам, другие являются уникальными и свойственными только CR. Биологическими свойствами фитогормонов являются:
• образование рецепторных гомо- и гетеродимеров с возникновением разных транскрипционных факторов, включая замедление транскрипции;
• синтез и высвобождение в печени половых стероидов, связывающих глобулин (ПССГ);
• слабое связывание с ПССГ (1/4 от Е2 ПССГ);
• активизация процессов связывания на фоне фито-СЭРМ эндогенных (экзогенных?) эстрогенов и возможное уменьшение влияния последних на органымишени;
• антиоксидантное действие, подобное эстрогенам;
• антиандрогенное и антикортикостероидное действие;
• замедление секреции тиреоидного гормона;
• снижение активности пероксидазы;
• торможение синтеза тироксина;
• уменьшение тирозинкиназной активности, ведущей к снижению уровня пролиферации, вызванной гормоном роста (возможное антиканцерогенное действие на молочную железу);
• модуляция активности ферментных систем — 17β-гидроксистероиддегидрогеназы и ароматазы (возможная профилактика рака молочной железы).
Климадинон (Бионорика АГ, Германия) — это высокодозированный лекарственный препарат, приготовленный из стандартизованного экстакта цимицифуги рацемозы CRBNO 1055, который предположительно обладает фито-СЭРМ-действием (содержит 40 мг CR).
Эффективность CR изучается с 1982 года. Проведено 11 клинических исследований, 6 из которых — двойные слепые плацебо-контролируемые. В одном из них изучалось влияние Климадинона на симптомы климактерического синдрома (КС), вагинальной атрофии, костный метаболизм. Сравнение проводили с конъюгированными эстрогенами КЭЭ (0,625 мг) и плацебо. В исследовании, длительность которого составила 12 недель, участвовали 62 женщины.
В ходе исследования было установлено, что КЭЭ и CRBNO 1055 купировали приливы одинаково, однако КЭЭ увеличивали толщину эндометрия. Это позволило предположить, что CR обладает свойствами фито-СЭРМ, и лечение Климадиноном можно проводить без дополнительного назначения гестагенов. При использовании CR появлялись признаки пролиферации вагинального эпителия, наблюдалась нормализация рН (в сравнении с плацебо), аналогичные воздействию КЭЭ. Однако влияние CR на симптомы вагинальной атрофии и пролиферацию вагинального эпителия требуют дальнейшего изучения. Нивелирование психовегетативных проявлений КС (депрессия, эмоциональная лабильность, нарушения сна) происходит за счет влияния на супрагипоталамические и лимбические системы. Отмечено особое влияние CR на улучшение качества сна (раннее засыпание, уменьшение частоты ночных пробуждений).
Несколько исследований посвящены изучению влияния CR на костный метаболизм. При приеме CR увеличивалось плазменное содержание костно-специфической щелочной фосфатазы (индикатора активности остеобластов), а при исплдьзовании КЭЭ снижался уровень плазменного содержания С-терминальных телопептидов, продуктов метаболизма костно_специфического коллагена lα1 (показатель снижения активности остеобластов). Соотношение костно-специфической щелочной фосфатазы и С-терминальных телопептидов было значительно выше при лечении КЭЭ и CR, чем при плацебо-терапии.
Таким образом, CR оказывает костно-протективное воздействие посредством повышения активности остеобластов. Действие CR у женщин в постменопаузе на симптомы КС, костный метаболизм сопоставимо с таковым 0,625 мг КЭЭ при длительном приеме. Полагают, что CR содержит соединения с активностью, подобной фито_СЭРМ в отношении ЦНС, костного метаболизма и эпителия влагалища, но не обладает эстрогеноподобным влиянием на эндометрий и молочную железу.
Напротив, изофлавоны воздействуют на организм подобно эстрадиолу. В эксперименте на крысах они вызывают рост VEGF (vascular endotelial growth factor), IGF-I (инсулиноподобный фактор роста) и HbEGF (heparin binding epidermal growth factor). E. Jonhson и соавт. описали случаи развития рака эндометрия у женщины после длительного приема больших доз фитоэстрогенов (сои — гинистеина).
В эксперименте на крысах после овариэктомии CR не повысил уровень VEGF, IGF-I и HbEGF, масса матки не увеличивалась, пролиферации эндометрия не отмечалось.
Длительное применение CR у женщин, в отличие от КЭЭ, не привело к увеличению толщины эндометрия. Климактерический синдром — мультифакторное заболевание, в формировании которого, кроме уровня гипоэстрогении, значительную роль играют наследственные и соматические заболевания, а также факторы внешней среды.
Гипоэстрогения очень быстро приводит к дезорганизации функции лимбико-ретикулярного комплекса (снижению активности дофаминергических структур, усилению активности норадренергических структур, нарушению активности серотонинергических и опиоидных структур), что вызывает ряд симптомов, связанных с нарушением функции гипоталамуса (приливы, гипергидроз, сердцебиение, ожирение, гипертензия) и лимбической системы (эмоциональная лабильность, тревожность, депрессия, бессонница, головные боли, снижение когнитивных функций и др.).
В 2002 году было проведено двойное слепое плацебоконтролируемое исследование (CR, 0,625 мг КЭЭ и плацебо) среди женщин с различной симптоматикой климактерического синдрома. Изучены частота приливов, тяжесть депрессии, нарушения сна. Оценку проводили по менопаузальной рейтинговой шкале симптомов.
В исследовании показано, что эффективность CR сравнима с таковой при использовании 0,625 мг КЭЭ и значительно отличается от плацебо-терапии. Особенно обнадеживающие результаты получены при лечении нарушений сна.
Изучено влияние CR на сердечно-сосудистую систему. До недавнего времени основные работы в этой области касались изофлавонов (производных сои и красного клевера), длительное применение которых приводило к повышению уровня липопротеинов высокой и снижению содержания липопротеинов низкой плотности. W. Wuttke и соавт. показали, что применение препаратов цимицифуги в сочетании с гипохолестеринемической диетой нормализует обмен липидов к 6–12-му месяцу терапии. Несомненно, что использование цимицифуги имеет хорошие перспективы относительно профилактики атеросклероза.
Установлено, что назначение препарата Климадинон в комплексном лечении женщин с артериальной гипертензией в постменопаузальном периоде способствует нормализации суточного профиля артериального давления (АД) и
позволяет осуществлять эффективный контроль за АД (на 24%), что приводит к более выраженному повышению переносимости физической нагрузки по сравнению с традиционной антигипертензивной терапией.
CR содержит ряд активных веществ, механизм действия которых изучен недостаточно. Возможно, что ее эстрогеноподобное влияние на органы-мишени осуществляется паракринно. Кроме того, CR практически не связывается с ЭРa и ЭРb (в отличие от производных сои и красного клевера). Цимицифуга рацемоза обладает рядом преимуществ по сравнению с изофлавонами, а имеенно:
• эффективна при КС, но не обладает утеротропным действием;
• не влияет на пролиферативные процессы в эндометрии и молочной железе;
• повышает пролиферацию вагинального эпителия (слабее эстрогенов), однако необходимы локальные формы, которые, возможно, будут более эффективны;
• обладает костно_протективным действием за счет повышения активности остеобластов (в отличие от изофлавонов).
Доказана возможность применения-CR при лечении женщин, прооперированных по поводу рака молочной железы на любой стадии заболевания, прошедших химио- или лучевую терапию и длительно получающих тамоксифен.
Избирательное влияние на ЦНС, костную ткань и отсутствие такового на эндометрий и эпителий молочных желез позволяют отнести CR к новому классу препаратов — фито-СЭРМ.
Таким образом, показаниями к применению фитогормонов в климактерии являются:
• абсолютные противопоказания к гормональной терапии;
• климактерический синдром легкой и средней степенитяжести;
• остеопения, остеопороз (в комплексе лечения);
• add_back_терапия (при лечении агонистами рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона);
• сочетание относительных противопоказаний к гормональной терапии;
• предстоящее оперативное лечение;
• период обследования;
• невозможность консультации врачом-гинекологом;
• предпочтения пациентки и компетентность врача;
• онкологические заболевания половых органов в анамнезе и в настоящее время, рак молочной железы на любом этапе после операции. Наиболее эффективно применение фитогормонов в период менопаузального перехода.
При использовании Климадинона в сочетании с Геллариумом Гиперикумом, ингибиторами обратного захвата серотонина, препаратами кальция, бисфосфонатами, Мастодиноном и Агнукастоном (Циклодиноном) эффективность лечения климактерических нарушений значительно повышается.
Дальнейшие разработки фитотерапии требуют серьезных исследований, как клинических (доза, длительность), так и сравнительных, плацебо-контролируемых и эпидемиологических. Проведение таких исследований позволит ответить на вопрос: являются ли фитогормоны и фитоэстрогены полноценной заменой ЗГТ?
Таким образом, выбор между фитоэстрогенами и гормональной терапией индивидуален, требует тщательного взвешивания рисков гормональной терапии и учета пожелания женщины, опыта врача, назначающего лечение, и продуманной программы здоровья женщин после 40 лет.
Ключевые слова: женщины, климактерические расстройства, терапия, фитогормоны, фитоэстрогены, Климадинон.
Ключові слова: жінки, клімактеричні розлади, терапія, фітогормони, фітоестрогени, Клімадинон.
Key words: women, climacteric disorders, therapy, phytohormones, phytoestrogens, Climadinon
Реклама:
книги купить медицина, английский
Все запчасти в одном магазине: запчасти scania . Запчасти на европейские грузовики.;Все виды косметологии здесь - курсы косметологов с мед образованием . Работа! Бизнес! Деньги. |
|
|
|
