 |
Сокращение безгормонального интервала
|
|
Radhika D. Rible, Daniel R. Mishell Jr.
Департамент акушерства и гинекологии, медицинская школа Keck, университет Южной
Калифорнии, Лос-Анджелес, CA, США (mishell@usc.edu)
Резюме. Изучена эффективность использования комбинированных оральных контрацептивов (КОК) с различными концентрациями эстрогенов, видами прогестинов и схемами приема. Показано, что комбинация сокращенного безгормонального интервала с меньшей дозой эстрогена, используемая в новых КОК, обеспечивает оптимальный механизм для максимального увеличения преимуществ режима и эффективности приема КОК с одновременным снижением количества дней межменструальных кровотечений, которые присущи другим пролонгированным и непрерывным режимам приема противозачаточных средств.
Резюме. Вивчена ефективність застосування комбінованих оральних контрацептивів (КОК) з різними концентраціями естрогенів, видами прогестинів та схемами прийому. Показано, що комбінація скороченого безгормонального інтервалу, поряд із меншою дозою естрогену, яка використовується у нових КОК, забезпечує оптимальний механізм для максимального збільшення переваг режиму й ефективності прийому КОК із одночасним зниженням кількості днів міжменструальних кровотеч, які притаманні іншим пролонгованим і безперервним режимам прийому протизаплідних засобів.
Summary. It was studied the effectiveness of using of the combined oral contraceptives (COC) with different concentrations of estrogens, types of the progestin and schemes of taking. It is shown that the combination of the shorted hormoneless interval with the lower dose of estrogen, which is used in new COC, guarantees the optimal mechanism for maximum increasing of the preferences of the regimen and the effectiveness of using the COC with lowing of the quantity of days of intermenstrual bleedings, which are feet to other prolonged and sequential regimens of using of the contraceptives.
Введение
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) — это метод контрацепции, наиболее часто используемый женщинами в США. После их появления в 1960 г., более 80% женщин США, рожденных после 1945 г., использовали комбинированные противозачаточные таблетки в разные периоды жизни. [1]. Начиная с 1960 года, на рынке появились десятки разнообразных КОК с различными концентрациями эстрогенов, видами прогестинов и схемами приема. К сожалению, несмотря на популярность КОК, количество случаев прекращения их приема через год составляет приблизительно 33–50%, а частота возникновения нежелательной беременности при использовании данных препаратов за последние два десятилетия существенно не изменилась. Было подсчитано, что среди населения США частота наступления беременности при обычном использовании КОК составляет 8% к концу первого года, а при правильном приеме — менее 1% [2, 3].
Недостатки режима «21+7» приема КОК
Хотя наличие ежемесячного кровотечения отмены не основано на биологической необходимости, первоначальные схемы приема КОК были разработаны следующим образом: 21 день применения гормонов с последующим 7-дневным перерывом (схема приема «21+7»), который необходим для того, чтобы кровотечение отмены происходило каждый месяц. До того, как стали доступными быстрые тесты на беременность, ежемесячное кровотечение служило сигналом для женщины, принимающей препарат, что она не беременна. Первые КОК содержали высокие дозы эстрогена (50 мкг этинилэстрадиола) и прогестогена, что приводило к эффективному подавлению гипоталамо&гипофизарно&овариальной системы во время приема препарата, а также в течение 7-дневного интервала, когда гормоны не употреблялись [4]. На рис. 1 продемонстрировано продолжительное подавление фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), а также эстрадиола и прогестогена во время всего безгормонального промежутка у женщин, принимающих высокодозированные комбинированные оральные контрацептивы в течение 21-го дня. Эти препараты с высоким содержанием гормонов вызывали как серьезные побочные эффекты (например, повышение риска образования артериального и венозного тромбоза), так и менее серьезные (тошнота, болезненность молочных желез, задержка жидкости, перепады настроения). Большинство женщин преждевременно прекращали прием КОК по причине возникновения последних, менее серьезных побочных эффектов.
В течение последних десятилетий появилось множество различных прогестогенов, а дозы местранола и затем и эстрадиола постепенно уменьшались с 150 мкг до 25–30 мкг. Уменьшение дозы стероидов снизило частоти тяжесть побочных явлений, связанных с высоким содержанием эстрогенов. Оставаясь эффективной для предотвращения нежелательной беременности, комбинация более низкой дозы прогестина и 20 мкг этинилэстрадиола выводилась из организма быстрее во время безгормонального 7-дневного интервала по сравнению с более высокодозированными комбинациями. Хотя период полураспада контрацептивных стероидов неизменен, при использовании более низких доз эти стероиды выводятся из кровотока за 2–3 дня, а гипофиз начинает постепенно выделять ФСГ, количество которого увеличивается в течение безгормонального интервала (рис. 2).
В результате, во время безгормонального интервала происходит стимуляция яичников и развитие фолликулов в 25–90% циклов у женщин, принимающих низкодозированные КОК [6–9]. Такой большой разброс в частоте возникновения фолликулярного развития, вероятно, обусловлен использованием различных методов, применяемых для определения наличия овуляции.
Увеличение ФСГ стимулирует овариальный, фолликулярный рост и эндогенный синтез эстрадиола. В свою очередь, увеличение уровня эндогенного эстрадиола связано с увеличением частоты возникновения эстрогенных побочных эффектов, включая тошноту, болезненность молочных желез, задержку жидкости, перемены настроения и головные боли.
В специальных протоколах пациентками все перечисленные симптомы, а также тазовые боли, отмечались чаще во время безгормонального интервала, чем во время приема активных таблеток у женщин, принимающих КОК в режиме «21+7» [10]. При возобновлении приема активных таблеток продукция ФСГ подавляется и дальнейший рост фолликулов останавливается. В результате уровень эстрадиола снижается, что может привести к межменструальному маточному кровотечению, особенно у женщин, принимающих КОК, которые содержат 20 мкг этинилэстрадиола.
Кроме побочных эффектов, проявляющихся во время безгормонального интервала, усиление роста фолликулов может приводить к снижению эффективности низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов.
Исследования продемонстрировали, что оральные контрацептивы, содержащие 20 мкг этинилэстрадиола, имеют менее сильный подавляющий эффект на фолликулярный рост, чем контрацептивы, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола [11], но в контролируемых клинических условиях эти режимы одинаково эффективны для предупреждения нежелательной беременности, и ошибка метода составляет приблизительно 1% для большинства КОК [12, 13]. В реальной жизни при обычном режиме женщины пропускают прием таблеток чаще всего в начале цикла, что приводит к более высокой частоте ошибок метода во время первого года приема КОК с низкой дозой [3]. В рандомизированном открытом исследовании М. Creinin и др. имитировали пропуск приема таблетки в начале цикла намеренным продлением безгормонального интервала с 7-ми до 9-ти дней. По сравнению с теми пациентками, которые принимали КОК с дозой этинилэстрадиола, равной 35 мкг, у пациенток, принимающих КОК с дозой этинилэстрадиола 20 мкг, отмечалось более выраженное увеличение уровня прогестерона в сыворотке крови и повышение лютеиновой активности, что предполагало увеличение риска овуляции при пропуске таблетки в начале цикла.
Преимущества сокращенного безгормонального интервала
Рост фолликулов и активность эндогенных гормонов
Сокращение безгормонального интервала до 3–4-х дней предлагает много преимуществ и сокращает частоту возникновения побочных эффектов, которые обычно наблюдаются при приеме КОК в традиционном режиме «21+7». Эти преимущества, в первую очередь, связаны с уменьшением роста фолликулов и синтезом эндогенных стероидов.
Ранее были проведены исследования КОК, содержащего 75 мкг гестодена и 20 мкг этинилэстрадиола, прием которого назначался в двух различных режимах. Частота случаев роста фолликулов оценивалась при приеме препарата в режиме «21+7» и режиме, при котором гормоны принимались 23 дня, а перерыв без их приема составлял 5 дней (схема приема «23+5»). Режим «23+5» приводил к более сильному подавлению овариальной активности, чем режим «21+7». Также был зарегистрирован более низкий уровень эстрадиола в сыворотке крови и слабый остаточный рост фолликулов, который определялся при ультразвуковом обследовании яичников во время безгормонального интервала [15]. H. Sullivan и соавт. [16], а также S.A. Willis и соавт. [5] обнаружили подобные результаты, сравнивая использование 60 мкг гестодена/15 мкг этинилэстрадиола с 3 мг дроспиренона/30 мкг этинилэстрадиола в режимах «21+7» и «24+4» соответственно (24 дня приема активных таблеток, содержащих гормоны и 4 дня неактивных таблеток плацебо — схема «24+4») (рис. 3). Прием дополнительных 10 мкг этинилэстрадиола с 22-го по 26-й дни при приеме препарата, содержащего 150 мкг дезогестрела/20 мкг этинилэстрадиола, также показал уменьшение роста фолликулов [17].
Исследовалось несколько различных режимов приема КОК, но только два режима — «24+4» с 3 мг дроспиренона/20 мкг этинилэстрадиола (Джаз) и 1 мг норэтиндрона ацетата/20 мкг этинилэстрадиола (Loestrin 24 Fe®) — имеют одобрение Комиссии по контролю за лекарствами и питательными веществами (FDA) и в настоящее время доступны в США. Недавно препарат, содержащий 3 мг дроспиренона/20 мкг этинилэстрадиола, сравнивался при использовании в режимах «24+4» и «21+7». При использовании режима «24+4» отмечался меньший средний размер фолликулов, а также более низкие уровни эстрадиола во время безгормонального интервала по сравнению с режимом «21+7» приема препарата того же состава (рис. 4) [18]. В этом же исследовании пропуск пациентками приема таблеток моделировался путем сознательной замены первых 3-х таблеток в начале нового цикла приема КОК. При этом режим «21+7» отличался большим количеством овуляций (4 случая), чем режим «24+4» (1 случай).
Добавление 10 мкг этинилэстрадиола во время безгормонального интервала привело к уменьшению количества межменструальных кровотечений.
Контроль цикла
Плановое кровотечение отмены по&прежнему имеет место при использовании режима «24+4». Использование препарата, содержащего 1 мг ацетата норэтиндрона/20 мкг этинилэстрадиола в режиме «24+4» обеспечивало гораздо более эффективный контроль цикла, чем использование препарата того же состава в режиме «21+7». Режим «24+4» обеспечивает не только меньшее количество дней планового кровотечения отмены, но и уменьшение количества дней межменструальных кровотечений в сравнении с режимом «21+7» [19, 20]. Добавление 10 мкг этинилэстрадиола во время безгормонального интервала при использовании КОК с другим составом привело к уменьшению количества дней межменструальных кровотечений по сравнению с режимом «21+7» приема препарата того же состава, но без добавления эстрогенов [17, 21].
Укорочение безгормонального интервала и КОК с дроспиреноном
В то время как оба существующих препарата с режимом «24+4» и 20 мкг этинилэстрадиола эффективны для подавления роста фолликулов, препарат, в котором содержится дроспиренон, имеет ряд дополнительных преимуществ — андрогенный и антиминералокортикоидный эффекты. В США этот препарат получил не только такое показание, как предотвращение нежелательной беременности, но также был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения предменструальных дисфорических расстройств (ПМДР), а также угревой сыпи (от умеренной до выраженной) у женщин, нуждающихся в контрацепции. При сравнении с плацебо в двойном слепом клиническом исследовании у 449 женщин с ПМДР режим «24+4» обеспечивал более выраженное уменьшение симптомов по сравнению с плацебо [22]. Использование режима «21+7» приема препарата с 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола не выявило такого статистически значимого снижения предменструальных симптомов и симптомов ПМДР [23].
Комбинация антиминералокортикоидного эффекта и уменьшенного роста фолликулов во время безгормонального интервала приводило к улучшению как настроения, так и физических симптомов, связанных с ПМДР.
В США режим «24+4» с содержанием дроспиренона получил не только такое показание как предотвращение нежелательной беременности, но также был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения предменструальных дисфорических расстройств (ПМДР) и угревой сыпи (от умеренной до выраженной) у женщин, нуждающихся в контрацепции.
По причине длительного периода полураспада дроспиренон продолжает оказывать свой эффект в течение безгормонального интервала (рис. 5). Использование комбинации режима с ежемесячным укороченным безгормональным
интервалом («24+4») и такого состава препарата, как 3 мг дроспиренона и 20 мкг этинилэстрадиола должно уменьшить количество неблагоприятных симптомов, возникающих во время безгормонального интервала у женщин, принимающих КОК в режиме «21+7» путем подавления гонадотропинов и синтеза эндогенного эстрадиола [10]. Контрацептивный режим, который сводит к минимуму количество дней межменструальных кровотечений, уменьшает общее количество дней кровотечения отмены, снижает количество таких симптомов, как вздутие живота, перемены настроения, тошнота и болезненность молочных желез, скорее всего, должен сопровождаться меньшим количеством пропущенных пациентками таблеток, более низкой частотой самостоятельного прекращения приема и, соответственно, более надежной контрацептивной эффективностью при типичном приеме.
Контрацептивный режим, который сводит к минимуму количество дней межменструальных кровотечений, уменьшает общее количество суток кровотечения отмены, снижает количество таких симптомов, как вздутие живота, перемены настроения, тошнота и болезненность молочных желез, скорее всего, должен сопровождаться меньшим количеством пропущенных пациентами приема таблеток, более низкой частотой самостоятельного прекращения приема и, соответственно, более надежной контрацептивной эффективностью при обычном приеме.
Безопасность
Безопасность и возможные осложнения двух одобренных FDA препаратов с режимами приема «24+4» сопоставимы с другими КОК. Нет никаких причин ожидать повышения риска тромбоза, возникновения нарушений липидного обмена или изменения компонентов свертывающей системы крови при использовании режима «24+4», поскольку использование 20 мкг этинилэстрадиола в течение 24-х дней обеспечивает меньшее общее всасывание эстрогена, чем 21-дневный прием 30 мкг этинилэстрадиола [24]. Пролонгированный и непрерывный режим приема также не приводили к утолщению эндометрия и не влияли на частоту возникновения гиперплазии эндометрия [25].
Использование 20 мкг этинилэстрадиола в течение 24-х дней обеспечивают снижение общего всасывания эстрогена, чем 21_дневный прием 30 мкг этинилэстрадиола.
Выводы
Комбинация сокращенного безгормонального интервала с меньшей дозой эстрогена, используемая в новых КОК, обеспечивает оптимальный механизм для максимального увеличения преимуществ режима приема КОК с одновременным снижением количества дней межменструальных кровотечений, которые присущи другим пролонгированным и непрерывным режимам приема. Кроме того, ожидаемое плановое кровотечение отмены обеспечивает уверенность женщины в том, что она не беременна. В то же время, общее количество дней кровотечения уменьшается по сравнению с режимом «21+7». Более того, для многих женщин, которые страдают от неблагоприятной симптоматики, связанной с увеличением продукции эндогенных половых гормонов во время безгормонального интервала, сокращение количества дней без использования гормонов обеспечивает режим приема контрацептивов, который они с большей вероятностью будут соблюдать, что, в свою очередь, скажется на контрацептивной эффективности препарата.
Ожидаемое плановое кровотечение отмены обеспечивает уверенность женщины в том, что она не беременна, в тоже время общее количество дней кровотечения уменьшается по сравнению с режимом «21+7».
ЛИТЕРАТУРА
1. Blackburn R., Cunkelman A., Zlidar V.M. Oral contraceptives — an update // Popul. Rep. A. – 2000. – V. 28 (1). – P. 1–16; 25–32.
2. Potter L.S. Oral contraceptive compliance and its role in the effectiveness of the method / In: Cramer J.A., Spilker B. (eds). Patient compliance in medical practice and clinical trials. – New York: Raven Press, 1991. – P. 195–207.
3. Trussell J., Vaughan B. Contraceptive failure, method&related discontinuation and resumption of use: results from the 1995 National Survey of Family Growth // Fam. Plann. Perspect. – 1999. – V. 31. – P. 64–72; 93.
4. Brenner P.M., Mishell D.R. Jr., Stanczyk F.Z. et al. Serum levels of-dnorgestrel, luteinizing hormone, follicle-stimulating hormone, estradiol, and progesterone in women during and following ingestion of combination oral contraceptives containing dlnorgestrel // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1977. – V. 129. – P. 133.
5. Willis S.A., Kuehl T.J., Spiekerman A.M., Sulak P.J. Greater inhibition of the pituitary-ovarian axis in oral contraceptive regimens with a shortened hormone-free interval // Contraception. – 2006. – V. 74 (2). – P. 100–103.
6. Baerwald A., Olatunbosun O., Pierson R. Ovarian follicular development is initiated during the hormone-free interval of oral contraceptive use // Contraception. – 2004. – V. 70. – P. 371–377.
7. Jain J., Ota F., Mishell D. Jr. Comparison of ovarian follicular activity during treatment with a monthly injectable contraceptive and a low-dose oral contraceptive // Contraception. – 2000. – V. 61. – P. 195–198.
8. Ovulation and follicular development associated with three low-dose oral contraceptives: a randomized controlled trial / Grimes D.A., Godwin A.J., Rubin A. et al. // Obstet Gynecol. – 1994. – V. 83. – P. 29–34.
9. Coney P., DelConte A. The effects on ovarian activity of a monophasic oral contraceptive with 100 mkg levonorgestrel and 20 mkg ethinyl estradio // Am. J. Obstet Gynecol. – 1999. – V. 181 (5 part 2). – P. 53–58.
10. Hormone withdrawal symptoms in oral contraceptive users / Sulak P., Scow R., Preece C. et al. // Obstet Gynecol. – 2000. – V. 95. – P. 261–266.
11. Van Heusden A., Fauser B. Activity of the pituitary-ovarian axis in the pill-free interval during use of low-dose combined oral contraceptives // Contraception. – 1999. – V. 59. – P. 237–243.
12. A multicenter, uncontrolled clinical investigation of the contraceptive efficacy, cycle control, and safety of a new low-dose oral contraceptive containing 20 mkg ethinyl estradiol and 100 mkg levonorgestrel over six treatment cycles / Bannemerschult R., Hanker J.P., Wunsch C. et al. // Contraception. – 1997. – V. 56. – P. 285–290.
13. Large observational trial of a new low-dose oral contraceptive containing 20 mkg ethinylestradiol and 100 mkg levonorgestrel (Miranova®) in Germany / Hite R.C., Bannemerschult R., Fox&Kuchenbecker P. et al. // Eur. J. Contracept Reprod Health Care. – 1999. – V. 4. – P. 7–13.
14. The effect of extending the pill&free interval on follicular activity: triphasic norgestimate/35 mkg ethinyl estradiol versus monophasic levonorgestrel/20 mkg ethinyl estradiol / Creinin M., Lippman J., Eder S. et al. // Contraception. – 2002. – V. 66. – P. 147–52.
15. Shorter pill&free interval in combined oral contraceptives decreases follicular development / Spona J., Elstien M., Feichtinger W. et al. // Contraception. – 1996. – V. 54 (2). – P. 71–77.
16. Sullivan H., Furniss H., Spona J., Elstein M. Effect of 21-day and 24-day oral contraceptive regimens containing gestodene (60 mkg) and ethinyl estradiol (15 mkg) on ovarian activity // Fertil Steril. – 1999. – V. 72. – P. 115–20.
17. Killick S.R., Fitzgerald C., Davis A. Ovarian activity in women taking an oral contraceptive containing 20 microg ethinyl estradiol and 150 microg desogestrel: effects of low estrogen doses during the hormone-free interval // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1998. – V. 179 (1). – P. 18–24.
18. Klipping C., Duijkers I., Trummer D., Marr J. Suppression of ovarian activity with a drospirenone-containing oral contraceptive in a 24/4 regimen // Contraception. – 2008 (in press).
19. Nakajima S., Archer D., Ellman H. Efficacy and safety of a new 24-day oral contraceptive regimen of norethindrone acetate 1 mg/ethinyl estradiol 20 mkg (Loestrin 24 Fe®) // Contraception. – 2007. – V. 75. – P. 16–22.
20. Efficacy and safety of a low-dose 24-day combined oral contraceptive containing 20 mkg ethinylestradiol and 3 mg drospirenone / Bachman G., Sulak P.J., Sampson&Landers C. et al. // Contraception. – 2004. – V. 70. – P. 191–198.
21. Vree M.L., Schmidt J. A large observational clinical evaluation of a des-gestrel-containing combiphasic oral contraceptive in Germany // Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. – 2001. – V. 6 (2). – P. 108–114.
22. Efficacy of a new low-dose oral contraceptive with drospirenone in premenstrual dysphoric disorder / Yonkers K., Brown C., Pearlstein T. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2005. – V. 106 (3). – P. 492–501.
23. Evaluation of a unique oral contraceptive in the treatment of premenstrual dysphoric disorder / Freeman E.W., Kroll R., Rapkin A. et al. // J. Women's Health Gend. Based. Med. – 2001. – V. 10. – P. 561–569.
24. Klipping C., Marr J. Effects of two combined oral contraceptives containing ethinyl estradiol 20 mkg combined with either drospirenone or desogestrel on lipids, hemostatic parameters and carbohydrate metabolism // Contraception. – 2005. – V. 71. – P. 409–416.
25. Endometrial microstructure after long-term use of a 91-day extendedcycle oral contraceptive regimen / Anderson F.D., Hait H., Hsiu J. et al. // Contraception. – 2005. – V. 71. – P. 55–59.
Ключевые слова: женщины, комбинированные оральные контрацептивы, режим приема КОК.
Ключові слова: жінки, комбіновані оральні контрацептиви, режим прийому КОК.
Key words: women, combined oral contraceptives (COC), regimens of using COC.
|
|
| :
2010/2/25 13:32:12
3874 |
|
|
